Тобринекст комби мазь глазная по 5 г в тубах алюм.

Состав
действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон; В 1 г мази содержит тобрамицина сульфат, что эквивалентно тобрамицину 3 мг, и дексаметазону 1 мг;

вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), парафин жидкий, парафин белый.

Лекарственная форма
Мазь глазная.

Основные физико-химические свойства: мазь с однородной консистенцией, от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации. Кортикостероиды и противомикробные средства в сочетании. Код ATX S01C A01.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своего противовоспалительного действия путем угнетения адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназе I или II и выделению цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и угнетается адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин — высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, противодействующий как грамположительным, так и грамотрицательным микроорганизмам. Его механизм действия связан с угнетением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.

В целом действие тобрамицина описано in vitro путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), определяющей активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низка против большинства глазных патогенных организмов, он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были установлены критические значения МПК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК тобрамицина в отношении соответствующих видов бактерий учитывает чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Эти критические значения, разделяющие микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, применявшихся системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно место инфекции определения критических значений не проводились. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые, учитывая критические значения при системном применении, действительно чувствительны к местному лечению. С целью профилактики есть возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, вызывающих инфекцию.
Во время клинических исследований применявшийся местно раствор тобрамицина оказался эффективным против многих существующих штаммов патогенных для глаз микроорганизмов у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз микроорганизмов устойчивы, учитывая критические значения при системном применении. В ходе клинических исследований было продемонстрировано, что тобрамицин является эффективным для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеупомянутыми патогенными микроорганизмами.

Грампозитивные бактерии:

Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные*); Staphylococcus epidermidis (чувствительны к метициллину или резистентны*); другие коагулазо-отрицательные виды Staphylococcus; Streptococcus pneumonie (чувствительные к пенициллину или резистентные *); другие виды Streptococcus.

* Фенотип резистентности бета-лактамов (т.е. метициллина, пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов, и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Обнаружено, что многие стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к тобрамицину и другим аминогликозидным антибиотикам. Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (как определено критическими значениями МПК) обычно хорошо реагируют на лечение местно применяемым тобрамицином.

Грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter spp.; Citrobacter spp.; Enterobacter spp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.
Исследования чувствительности бактерий показали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину еще не развилась, однако бактериальная резистентность может развиться во время длительного применения.
Возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим антибиотикам группы аминогликозидов. В случае повышенной чувствительности при применении лекарственного средства следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.

Фармакокинетика.

Дексаметазон
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако данные исследования, проведенного с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показывают, что системное влияние дексаметазона после местного офтальмологического применения низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли препарата, содержащей тобрамицин и дексаметазон, в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней.

Дексаметазон выводится из организма путём метаболизма. Приблизительно 60% дозы выделяется в мочу в виде 6-гидроксидексаметазона. Неизмененный дексаметазон в моче не был обнаружен. Период полувыведения из плазмы относительно короткий — 3-4 часа. Дексаметазон примерно на 77-84% связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет около 70%.

Тобрамицин
Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показали, что системное влияние тобрамицина после местного офтальмологического применения низкое. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не подвергались количественному определению у 9 из 12 пациентов, применявших глазные капли по одной капле в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень составил 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже концентрации 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже предела риска возникновения нефротоксичности.

Тобрамицин активно и экстенсивно экскретируется в мочу путем гломерулярной фильтрации, главным образом, в неизмененном состоянии. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2 часа с клиренсом 0,04 л/ч/кг и объемом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы с тобрамицином незначительно (10%). Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (1%).

Доклинические данные по безопасности

Данные по системной токсичности активных веществ хорошо изучены. Системное влияние тобрамицина при токсических дозах, которые намного превышают дозу при местном применении в глаза, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное влияние дексаметазона может быть связано с эффектами, связанными с глюкокортикостероидным дисбалансом. Исследование токсичности повторных доз глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, существенно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантность. При применении лекарственного средства Тобринекст комби в рекомендуемых дозах возникновения этих эффектов маловероятно.

Мутагенность

Исследования in vitro и in vivo каждого из действующих веществ мутагенного действия не выявили.

Тератогенность

Тобрамицин проникает через плаценту в кровоток плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным больших доз тобрамицина во время органогенеза выявили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведенные на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах свыше 100 мг/кг/сут при парентеральном введении (более чем в 400 раз за максимальную клиническую дозу), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного влияния на плод.

В ходе исследований на животных кортикостероиды оказали тератогенное влияние. Применение в глаза 0,1% дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению количества случаев нарушения развития плода и задержке внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.

Тобринекст комби следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения лекарственного средства будет превышать потенциальный риск для плода.

Не проводилось никаких исследований для оценки канцерогенного действия препарата.

Показания
Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показано применение кортикостероидов и существует поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства (удаления катаракты) или могут быть вызваны инфекциейной, попаданием в глаз постороннего тела или глазной травмой.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому компоненту лекарственного средства.
Кератит, вызванный вирусом herpes simplex.
Повышенная чувствительность к аминогликозидам.
Коровая оспа, ветряная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы.
Грибковые заболевания структур глаза или нелеченые паразитарные инфекции глаза.
Микобактериальные инфекции глаза.
Инфекции или травмы, ограниченные поверхностным эпителием роговицы. Лекарственное средство не следует применять после удаления без осложнений инородного тела из роговицы глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Одновременное применение стероидов для местного применения и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для местного применения увеличивает риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы. Сопутствующее и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (таких как тобрамицин) и других системных пероральных лекарственных средств или лекарственных средств для местного применения, оказывающих токсическое (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому, если это возможно, следует избегать.

У пациентов, получавших ритонавир, концентрация дексаметазона в плазме может повыситься (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, что приводит к повышению эффектов препарата и угнетению функции надпочечников/синдрома Кушинга. Эти комбинации следует избегать, если только польза не преобладает над повышенным риском возникновения системных побочных реакций кортикостероидов. В таком случае следует осуществлять мониторинг системных эффектов кортикостероидов.
Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Особенности применения
Только для офтальмологического применения.

У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к применяемым местно аминогликозидам. Тяжесть реакций повышенной чувствительности может варьироваться от локальных эффектов до генерализованных реакций, таких как эритема, зуд, крапивница, кожная сыпь, анафилаксия, анафилактоидные реакции или буллезные реакции. При возникновении реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение лекарственного средства.

возможно возникновение перекрестной повышенной чувствительности к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть вероятность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину при местном применении могут быть также чувствительны и к другим аминогликозидам, которые назначаются местно или системно.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, получавших системную терапию аминогликозидами. При одновременном применении с системными аминогликозидами следует соблюдать осторожность.
Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к глазной гипертензии и/или глаукоме с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапию кортикостероидами применяют длительно, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Особенно это важно для детей, поскольку риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть большим у детей и появиться раньше, чем у взрослых.

Риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, и/или риск образования катаракты, обусловленной применением кортикостероидов, увеличивается у предрасположенных к этому пациентов (например, у больных сахарным диабетом).

Синдром Кушинга и/или угнетение функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут появиться после интенсивной или длительной непрерывной терапии у подверженных пациентов, включая детей и пациентов, получавших ритонавир. В этих случаях лечение следует прекращать постепенно.

Кортикостероиды могут уменьшать резистентность к бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекциям и помешать выявлению таких инфекций, маскируя клинические признаки инфекции.
При устойчивом образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. При возникновении грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить.
Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующеев терапию.

Кортикостероиды для офтальмологического применения могут замедлять заживление ран роговицы. Также известно, что НПВП для местного применения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное применение НПВП для местного применения и стероидов для местного применения увеличивает риск возникновения осложнений при заживлении ран (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии заболеваний, приводящих к утончению роговицы или склеры, местное применение стероидов может вызвать перфорацию.
Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза.

Врачебное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследования, целью которых была оценка эффекта тобрамицина и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводились. Клинические данные оценки эффекта дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионическому гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.

Беременность

Данные по применению тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту плода. При воздействии in utero тобрамицин не вызывает ототоксичности. Длительное или повторное применение кортикостероидов в период беременности ассоциируется с увеличенным риском задержки внутриутробного развития. Следует внимательно следить за появлением признаков гипоадренализма у грудных детей, чьи матери получали большие дозы кортикостероидов во время беременности.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицина.
Не рекомендуется применение врачебного средства Тобринекст комби во время беременности.

Период кормления грудью
После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Данные о попадании дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, попадает ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Маловероятно, что после местного применения лекарственного средства тобрамицин и дексаметазон будут проявляться в грудном молоке или вызывать клинические эффекты у новорожденных. Нельзя исключать риска для ребенка, кормящего грудью.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от терапии для женщины.
Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления грудью во время применения лекарственного средства Тобринекст комби.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тобринекст комби, мазь глазная, не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Если появление зрения возникает при применении, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы
Для офтальмологического применения.
Небольшое количество мази (полоска длиной примерно 1,5 см) следует нанести в конъюнктивальный мешок (мешки) пораженного глаза (глаз) до 3 или 4 раз в сутки. Частоту применения лекарственного средства следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.
Очную мазь можно использовать на ночь в сочетании с применением глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, в течение дня.
После применения мази рекомендуется осторожно закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию препарата, введенного в глаза, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Применение детям

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям от 2 лет.
Возможно применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство по удалению катаракты.

Применение при нарушениях функции печени и почек

Тобринекст комби не исследовался для этой категории пациентов. Однако из-за низческую системную абсорбцию тобрамицина и дексаметазона после местного применения необходимости в корректировке дозы нет.

Способ применения

Чтобы предотвратить загрязнение наконечника и содержимого тубы, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, близлежащих участков или других поверхностей наконечником тубы. Держать тубу плотно закрытой.

Как наносить мазь
Страница 1. Наклоните голову назад.
Страница 2. Положите палец на щеку под глазом и осторожно оттяните кожу вниз так, чтобы между глазным яблоком и нижним веком образовался V-образный карман.
Страница 3. Нанесите небольшое количество (размером примерно с горошину) мази в V-образный карман. Не допускайте, чтобы кончик тюбика коснулся глаза или век.
4. Посмотрите вниз, прежде чем закрыть глаза.

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям младше 2 лет не установлены.
Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям от 2 лет.

Передозировка
Учитывая характеристики данного лекарственного средства, предназначенного для местного применения, не ожидается никакого токсического эффекта как при его применении в офтальмологии в рекомендуемых дозах, так и при случайном проглатывании содержимого тубы. При передозировке лекарственного средства Тобринекст комби при местном применении вымыть избыток мази из глаза (глаз) теплой водой.

Возможные клинические признаки и симптомы передозировки лекарственного средства (точечный кератит, эритема, повышенная слезотечение, отек и зуд век) могут быть подобными побочным эффектам, которые наблюдались у некоторых пациентов.

Побочные эффекты Во время проведения клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, которые возникали у менее 1% пациентов.
Ниже указаны побочные реакции по результатам клинических исследований с глазной мазью, содержащей тобрамицин и дексаметазон. Частоту оценивали по следующим категориям: очень частые (1/10); частые (≥ 1/100 — < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 — < 1/100); одиночные (≥ 10000 — < 1/1000); единичные (1/10000). В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 1

Системы органов
Побочные реакции
(соответствующий термин MedDRA (v.15.1) [Медицинский словарь для регуляторной деятельности])

Органы зрения

Нечасто: повышение внутриглазного давления, боль в глазах, зуд глаз, дискомфорт в глазах, раздражение глаз.

Единичные: кератит, аллергия глаз, затуманивание зрения, сухость глаз, гиперемия глаз.

Желудочно-кишечный тракт

Единичные: дисгевзия.

По результатам постмаркетинговых исследований были обнаружены нижеперечисленные побочные реакции.

На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2

Системы органов
Побочные реакции
(соответствующий термин MedDRA (v.15.1) [Медицинский словарь для регуляторной деятельности])

Иммунная система

Гиперчувствительность, анафилактическая реакция

Нервная система

Головокружение, головная боль

Органы зрения

Отек век, эритема век, мидриаз, повышенная слезотечение, язвенный кератит, затуманивание зрения

Желудочно-кишечный тракт

Тоск, дискомфорт в желудке.

Кожа и подкожная клетчатка

Сыпь, отек лица, зуд, мультиформная эритема

Эндокринная система

Синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников

Описание некоторых побочных реакций

Длительное применение кортикостероидов местно в глаза может привести к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран (см. раздел "Особенности применения").
Поскольку поскольку лекарственное средство содержит кортикостероид, то при наличии заболеваний, приводящих к утончению роговицы или склеры, повышается риск перфорации, особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»).
Возможно развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащих кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, которым осуществляли системную терапию с применением тобрамицина, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность.

Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделение из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, роз, лейкодерма, сухость кожи, наблюдались во время терапии тобрамицином.
Побочные реакции, такие как кератокон-юнктивит, окраска роговицы, фотофобия, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, наблюдались во время терапии дексаметазоном.

У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности
3 года.
После первого открытия хранить 28 дней при температуре не выше 25°С.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка
По 5 г мази в тубе из алюминиевой фольги с канюлей и навинчивающейся пластмассовой крышечкой; по 1 тубе в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
БАЛКОНФОРМА-РАЗГРАД ОТ / BALKANPHARMA-RAZGRAD AD.

Адрес
Бул. Априлско вастание 68, Разград 7200, Болгария / 68 Aprilsko vastanie Blvd., Razgrad 7200, Bulgaria.