Сиофор 500 таблетки покрытые оболочкой 500 мг №60

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения

СИОФОР® 500(SIOFOR® 500)

Состав:
действующее вещество: metformin hydrochloride;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: гидрохлорида метформина 500 мг;
другие составляющие : гипромелоза, повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые выпуклые круглые с обеих сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Гипогликемические препараты, за исключением инсулинов. Бигуаниды. Метформин. Код ATX А10В А02.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм деяния.
Действие метформина обусловлено тремя механизмами:
1) уменьшение производства глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
2) повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
3) замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих антигипергликемической активностью и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует производство инсулина, поэтому не вызывает гипогликемию.
Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров: его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.
Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал: - статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, применявших гидрохлорид метформина (29,8 случая
/ 1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетотерапией (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/100 -лет), р = 0,0034;
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид - 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия ̶
12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, применявших метформина гидрохлорид - 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетотерапией - 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и сравнение с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином - 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид - 11 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия - 18 случаев/1000 пациенто-лет (р = 0,01).
Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производными сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.
У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.
Дети и подростки
По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшое количество детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика.
Всасывание
После перорального применения гидрохлорида метформина Тmах (максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина во лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг у здоровых добровольцев составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с фекалиями, составляет 20-30%.
После перорального применения всасывание гидрохлорида метформина имеет насыщенный и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.
При рекомендованных дозах и схемах применения гидрохлорида метформина равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает
1 мкг/мл. В проведенных исследованиях Сmах (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища уменьшает степень и скорость всасывания метформина. После приема внутрь таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40%, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) уменьшалась на 25%, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.
Связывание
метформина с белками плазмы крови незначительно.
Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается примерно в то же время.
Вероятно, эритроциты представляют собой второстепенную фазу распределения.
Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.
Биотрансформация 
Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.
Почечный клиренс
метформина превышает 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения период полувыведения составляет около 6,5 часа.
При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Дети и подростки
Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли гидрохлорид метформина в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых.
Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения гидрохлорида метформина детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего влияния (AUC0-t) примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами больными диабетом, которые применяли препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость данных ограничена.

Клинические свойства.

Показания.
Лечение сахарного диабета ІІ типа у взрослых и детей от 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Для детей от 10 лет Сиофор® 500 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
Любой тип острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.
Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин).
Острые состояния, способные отрицательно повлиять на функцию почек, например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.
Заболевания, приводящие к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Одновременное применение не рекомендуется.
Этанол.
При острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.
Употребление алкоголя и применение этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.
Йодосодержащие контрастные вещества.
Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до ее проведения и восстановить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактоацидоза.
Одновременное применение, требующее особой предосторожности.
Некоторые лекарственные средствамогут отрицательно влиять на функцию почек, что повышает риск возникновения лактоацидоза, например: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангии и рецепторы анги. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг почек.
Лекарственные средства, способные вызвать гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики. Может возникнуть необходимость более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов .
Транспортеры органических катионов (OCT)
Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.
Сопутствующее применение метформина с:
- ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
- индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
- ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может снизить почечный вывод метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;
- ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный вывод метформина.
Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при сопутствующем применении этих препаратов с метформином, особенно пациентам с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрасти. Следует рассмотреть необходимость корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.
Лактоацидоз
Лактоацидоз - редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, чаще всего возникающее на фоне острого ухудшения функции почек, кардио-пульмонарной патологии или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого нарушения функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.
В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу.
Лечение пациентов, применяющих метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВС), следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска возникновения лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также совместное применение препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Диагноз
Пациенты и/или лица, осуществляющие наблюдение за пациентами, должны быть уведомлены о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящей в кому. В случае возникновения подозреваемых симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и немедленно обратиться за помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются изменения лабораторных показателей как уменьшение рН крови (< 7,35), повышение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват.
Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидоза.

Функция почек
Поскольку метформин выводится почками, следует определить СКФ перед началом лечения, а также регулярно после начала лечения (см. способ применения и дозы): - не реже 1 раза
в год - у пациентов с нормальной функцией почек;
- не реже 2-4 раз в год - у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентов пожилого возраста.
Метформин противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин, лечение препаратом следует временно прекратить при наличии состояний, которые могут влиять на функцию почек (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью можно применять метформин при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).
Введение йодсодержащих контрастных веществ.
Внутривенное применение ренгеноконтрастных средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и повышается риск развития лактоацидоза. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до ее проведения и восстановить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хирургические вмешательства
Применение гидрохлорида метформина следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна.
Другие меры предосторожности
Всем пациентам следует соблюдать диетическое питание с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата с инсулином и другими противодиабетическими препаратами для приема внутрь (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитинидами) рекомендуется соблюдать осторожность.
Педиатрическая популяция
Перед применением гидрохлорида метформина следует подтвердить диагноз сахарного диабета
ІІ типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые следует выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, но данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют, поэтому рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей 10-12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать гидрохлорид метформина детям от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью. Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности
.
Есть ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам, не указывающим на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не оказали негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при наступлении беременности, следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.
Период кормления грудью 
Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/малышей, которые находятся на грудном кормлении, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина обнаружено не было.
Однако поскольку данных о применении препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяющим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного кормления следует принимать, учитывая как полезность грудного кормления, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.
Фертильнит
Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышало максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Монотерапия метформина гидрохлоридом не приводит к гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Но пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении гидрохлорида метформина с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды).

Способ применения и дозы.
Взрослые с нормальной функцией почек ( ШКФ ≥ 90 мл/мин) .
Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами.
Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую плёночной оболочкой, 2-3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через 10-15 сут дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы оказывает положительное влияние на переносимость препарата пищеварительным трактом. Максимальная суточная доза гидрохлорида метформина составляет 3 г, распределенная на 3 приема. При переводе с другого перорального противодиабетического средства на гидрохлорид метформина следует отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах.
Комбинация с инсулином.
Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2-3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
Дети от 10 лет
Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.
Лекарственное средство Сиофор можно применять детям в возрасте от 10 лет.
Обычная начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10-15 суток дозу следует откорректировать на основе данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная суточная доза гидрохлорида метформина составляет 2 г в сутки, распределенная на 2-3 приема.

Пациенты пожилого возраста.
Из-за возможного нарушения функции почек у пожилых пациентов дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность
Следует определить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего усугубления почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3-6 месяцев.

Дети. Лекарственное средство можно применять детям от 10 лет.

Передозировка.
При применении гидрохлорида метформина в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой гидрохлорида метформина или сопутствующими факторами риска. Пациенты с лактоацидозом требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Наиболее действенным средством для выведения лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.
При анализе нежелательных эффектов за основу приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), иногда (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) неизвестно (доступная информация не позволяет оценить частоту).
Со стороны обмена веществ.
Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).
Уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке крови при длительном применении гидрохлорида метформина. У пациентов с мегалобластической анемией это следует рассматривать как возможную причину.
Со стороны нервной системы.
Часто: нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самовольно. В целях их профилактики дозу метформина следует распределять на 2-3 приема и применять во время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатиты, имеющих обратимый характер после прекращения применения гидрохлорида метформина.
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.
Очень редко: кожные реакции, например покраснение, зуд, крапивница.
Дети и подростки
Согласно опубликованным данным, опытом послерегистрационного применения и результатами контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли ограниченное количество детей и подростков в возрасте 10-16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны наблюдавшихся у взрослых.
Сообщения о возможных нежелательных реакциях 
Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» применения лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
Берлин-Хеми аг.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель.
Берлин-Хеми аг.

Местонахождение заявителя.
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.