Рисперон таблетки по 4 мг, 30 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РИСПЕРОН®
(RISPERON)

Склад:

діюча речовина: рисперидон;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2 мг або 4 мг рисперидону;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, гіпромелоза 6, макрогол 6000, титану діоксид (Е171).

Лікарська форма . Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 2 мг: білі овальні двоопуклі таблетки з рискою, з написом Т2;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 4 мг: білі овальні двоопуклі таблетки з рискою, з написом Т4.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби.

Код АТХ N05A Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Рисперидон є селективним моноамінергічним антагоністом з характерними властивостями.

Він має велику спорідненість як із серотонінергічними рецепторами 5-НТ2, так і з дофамінергічними рецепторами D2. Рисперидон також зв’язується з ?1-адренергічними рецепторами та (з меншою спорідненістю) з Н1-гістамінергічними і ?2-адренергічними рецепторами. Рисперидон не має спорідненості з холінергічними рецепторами. Хоча рисперидон є потужним антагоністом D2-рецепторів, завдяки чому він зменшує вираженість позитивних симптомів шизофренії, цей препарат рідше викликає пригнічення рухової активності та каталепсію, ніж класичні нейролептики. Збалансований центральний антагонізм щодо серотоніну і дофаміну може призводити до зниження частоти появи екстрапірамідних побічних ефектів та розширення терапевтичної активності щодо негативних та афективних симптомів шизофренії.

Фармакокінетика.

Рисперон ® у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, та розчин для перорального застосування є біоеквівалентними до таблеток, вкритих оболонкою.

Рисперидон метаболізується до 9-гідроксириперидону, який має подібну до рисперидону фармакологічну дію.

Всмоктування.

Після перорального прийому рисперидон  повністю абсорбується та досягає пікових концентрацій у плазмі в межах 1-2 годин, у пацієнтів похилого віку – у межах 2-3 годин.  Абсолютна біодоступність після перорального застосування рисперидону становить 70 % (CV=25 %). Відносна біодоступність після перорального застосування рисперидону у таблетках становить 94 % (CV=10 %) у порівнянні з застосуванням у формі розчину. Їжа не впливає на абсорбцію препарату, тому рисперидон можна призначати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 66 % у швидких метаболізаторів, та 82 % - у   повільних.

Розподіл.

Рисперидон швидко розподіляється в організмі. Об’єм розподілу становить 1-2 л/кг. У плазмі рисперидон зв’язується з альбуміном і кислим ? 1 -глікопротеїном. Рисперидон на 90 % зв’язується з білками плазми, 9-гідроксирисперидон – на 77 %. Рівноважна концентрація рисперидону в організмі у більшості пацієнтів досягається протягом 1 дня. Рівноважна концентрація 9-гідроксирисперидону досягається протягом 4-5 діб.

Біотрансформація та виведення.

Рисперидон метаболізується цитохромом  CYP2D6 до 9-гідроксирисперидону, який чинить аналогічну рисперидону фармакологічну дію. Рисперидон і 9-гідроксирисперидон утворюють активну антипсихотичну фракцію. Цитохром CYP2D6 піддається генетичному поліморфізму. У швидких метаболізаторів CYP2D6 рисперидон швидко перетворюється на 9-гідроксирисперидон, тоді як у повільних метаболізаторів рисперидон перетворюється набагато повільніше. Хоча у швидких метаболізаторів концентрації рисперидону та 9-гідроксирисперидону нижчі, ніж у повільних метаболізаторів, фармакокінетика рисперидону та 9-гідроксирисперидону у комбінації (тобто активної антипсихотичної фракції) після разової та багаторазових доз у швидких та повільних метаболізаторів цитохрому CYP2D6 подібна.

Іншим шляхом метаболізму рисперидону є N-дезалкілування. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що рисперидон у клінічно значущих концентраціях не пригнічує значно метаболізм лікарських засобів, які метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450, включаючи CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5. Через тиждень після застосування препарату 70 % дози виводиться з сечею, 14 % – з калом. Концентрація рисперидону і 9-гідроксирисперидону у сечі дорівнює 35-45 % прийнятої дози. Іншу частину становлять неактивні метаболіти. Після перорального прийому у хворих на психози період напіввиведення становить приблизно 3 години. Період напіввиведення
9-гідроксирисперидону та активної антипсихотичної фракції досягає 24 годин, а у пацієнтів літнього віку – 34 годин.

Лінійність.

Концентрації рисперидону в плазмі пропорційні дозі препарату (в межах терапевтичних доз).

Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушеннями функції нирок, печінки.

Дослідження одноразового прийому препарату пацієнтами літнього віку та пацієнтами з нирковою недостатністю виявило вищий рівень концентрації у плазмі (AUC та C max у 2-2,5 разу вищі) і зниження кліренсу активної антипсихотичної фракції на 30 % у пацієнтів літнього віку та на 60 % у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з порушеннями функції печінки спостерігався менший ступінь зв’язування рисперидону з білками плазми.

У пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігалися нормальні рівні концентрації рисперидону в плазмі, але середнє значення вільної фракції рисперидону у плазмі було збільшене на 35 %.

Діти.

Фармакокінетика рисперидону, 9-гідроксирисперидону та активної антипсихотичної фракції у дітей подібна до такої у дорослих.

Стать, расова приналежність та куріння.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив видимого впливу статі, віку чи звички курити на фармакокінетику рисперидону чи активної антипсихотичної фракції.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування шизофренії та інших психічних розладів, у тому числі підтримуюча терапія, у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на терапію, з метою запобігання рецидиву хвороби;

– лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах (допоміжна терапія у комбінації з нормотиміками як початкове лікування або як монотерапія на період тривалістю до 12 тижнів);

– короткочасне лікування вираженої агресії або тяжких психічних симптомів у пацієнтів з деменцією при існуванні загрози заподіяння шкоди собі чи іншим;

– симптоматичне лікування зухвалих опозиційних розладів або інших розладів соціальної поведінки у дітей, підлітків та дорослих з розумовим розвитком нижче середнього або розумовою відсталістю, які мають прояви деструктивної поведінки (імпульсивність, аутоагресія);

– симптоматичне лікування аутичних розладів у дітей віком від 5 років, у яких симптоми варіюють від гіперактивності до роздратованості (включаючи агресію, завдання собі тілесних ушкоджень, тривожність та патологічні циклічні дії).

Протипоказання.

Гіперчутливість до активного компонента або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Деменція та симптоми хвороби Паркінсона (ригідність, брадикінезія та паркінсонічні порушення постави).

Деменція та підозра на деменцію з тільцями Леві (окрім симптомів деменції щонайменше два з таких симптомів: паркінсонізм, візуальні галюцинації, хиткість ходи).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження метаболізму in vitro продемонстрували, що розпад рисперидону до 9-гідрокси-рисперидону може пригнічуватися фенотіазинами, трициклічними антидепресантами та деякими бета-блокаторами, які зв’язуються з CYP 2D6. Таке пригнічення може призвести до збільшення концентрації рисперидону та зменшення активного метаболіту 9-гідрокси-рисперидону у плазмі. Хоча клінічні дані 12 пацієнтів показали, що амітриптилін не пригнічує розпад рисперидону до 9-гідроксирисперидону, аналіз даних невеликої кількості пацієнтів, які одночасно застосовували ці лікарські засоби, підтверджує те, що клінічний ефект не змінюється.

Рисперидон – слабкий інгібітор CYP 2D6 in vitro. Тому не очікується, що Рисперон ® буде суттєво пригнічувати виведення лікарських засобів, які метаболізуються цими ферментами.

При одночасному застосуванні лікарських засобів, які є індукторами ферментів, метаболізм рисперидону може збільшуватися. Карбамазепін знижує концентрацію активної антипсихотичної фракції у плазмі крові. Клінічні дані продемонстрували, що у пацієнтів, які одночасно застосовували карбамазепін, плазмові концентрації рисперидону та 9-гідрокси-рисперидону були у 1,7-3,7 разу нижчими. Аналогічні ефекти (зниження концентрації в плазмі активної антипсихотичної фракції) можуть спостерігатися при застосуванні інших індукторів печінкових ферментів CYP 3A4, таких як рифампіцин, фенітоїн та фенобарбітал. При відміні або поновленні прийому карбамазепіну або інших індукторів ферментів CYP 3A4 слід заново оцінити дозування Рисперону ® , у разі необхідності – відкоригувати. У поодиноких випадках при одночасному застосуванні карбамазепіну та рисперидону спостерігалися токсичні сироваткові концентрації карбамазепіну.

Рисперон ® може виявляти антагоністичні ефекти до леводопи та інших антагоністів допаміну. Якщо така комбінація вважається необхідною, особливо у термінальній стадії хвороби Паркінсона, потрібно призначати найменші ефективні дози кожного з препаратів.

Фенотіазини, трициклічні антидепресанти та деякі ?-блокатори можуть підвищувати концентрацію рисперидону в плазмі крові, але не концентрацію антипсихотичної фракції. Циметидин у дозі 400 мг двічі на добу та ранітидин 150 мг двічі на добу збільшували AUC активної антипсихотичної фракції (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) на 8 % та 20 % відповідно, хоча це не має клінічного значення.

Було виявлено, що флуоксетин (20 мг/добу) та пароксетин (20 мг/добу) збільшують концентрацію рисперидону у плазмі у 2,5-2,8 та 3-9 разів відповідно. Флуоксетин не впливає на концентрацію 9-гідроксирисперидону у плазмі. Пароксетин у середньому знижує концентрацію 9-гідроксирисперидону у плазмі на 13 %. Загалом концентрація активної антипсихотичної фракції збільшується на 50 % при одночасному застосування флуоксетину та пароксетину. Якщо під час терапії Риспероном ® призначається або припиняється лікування флуоксетином та пароксетином, лікарю слід переглянути дозу Рисперону ® . Вплив відміни лікування флуоксетином та пароксетином на фармакокінетику рисперидону або 9-гідроксирисперидону не досліджувався.

Еритроміцин (інгібітор CYP 3A4) не впливає на фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

У постмаркетинговому періоді спостерігалися випадки клінічно значущої гіпотензії при одночасному застосуванні рисперидону та антигіпертензивних лікарських засобів.

Як і з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні рисперидону з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT, наприклад з антиаритмічними препаратами класу Іа (хінідином, прокаїнамідом), антиаритмічними препаратами класу ІІІ (аміодароном, солатолом), трициклічними антидепресантами (амітриптиліном), тетрациклічними антидепресантами (мапролітином), деякими антигістамінними препаратами, іншими антипсихотиками, деякими протималярійними (хініном, мефлохіном), та з препаратами, які спричиняють електролітний дисбаланс (гіпокаліємію, гіпомагнезіємію), брадикардію, чи засобами, які пригнічують печінковий метаболізм рисперидону. Даний перелік не є повним.

Інгібітори холінестерази галантамін та донезепіл не виявляють клінічно значущих ефектів на фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

Клінічне дослідження за участю 13 пацієнтів продемонструвало, що фармакокінетичні показники літію значно не змінюються, якщо нейролептик, що застосовується одночасно, замінюється Риспероном ® у дозі 3 мг два рази на добу. ЖД Вокзалеісність рисперидону з літієм не досліджувалася. При одночасному застосуванні нейролептиків та літію спостерігалися випадки енцефалопатій, екстрапірамідних розладів та злоякісного нейролептичного синдрому. Під час клінічних досліджень більш часто повідомлялося про випадки екстрапірамідних розладів та гіперкінезії при застосуванні літію з нейролептиками, ніж окремо літію.

Рисперон ® не мав клінічно значимих ефектів на фармакокінетику вальпроату під час проведення дослідження у паралельних групах та дигоксину під час перехресного дослідження взаємодії.

Топірамат значно знижує біодоступність рисперидону, проте майже не знижує біодоступність активної антипсихотичної фракції. Тому малоймовірно, що така взаємодія є клінічно важливою.

Клоназепам, габапентин, ламотриджин, метилфенідат: зважаючи на фармакокінетику рисперидону та зазначених діючих речовин, взаємодії між ними не очікується, хоча відповідних досліджень не проводилося.

Ризики застосування Рисперону ® одночасно з іншими лікарськими засобами систематично не вивчалися. Теоретично можливі взаємодії з усіма активними речовинами, які чинять дію на центральну нервову систему. Поки немає даних додаткових досліджень, слід бути обережними при призначенні рисперидону одночасно з іншими лікарськими засобами.

Інформацію щодо підвищеної смертності при одночасному застосуванні з фуросемідом у пацієнтів літнього віку з деменцією див. у розділі «Особливості застосування».

Рисперидон слід з обережністю застосовувати у комбінації з іншими субстанціями
центральної дії, у тому числі з алкоголем, опіатами, антигістамінними засобами та бензодіазепінами, через підвищений ризик седації.

Верапаміл, інгібітор СYР 3А4 та Р-глікопротеїну, підвищує концентрацію рисперидону у плазмі крові.

Одночасне застосування перорального Рисперону ® з паліперидоном не рекомендується, оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону, і їх комбінація може призвести до додаткового впливу активної антипсихотичної фракції.

Особливості застосування.

Пацієнти літнього віку з деменцією.

Підвищений рівень смертності.

Серед пацієнтів літнього віку з деменцією, які лікувались атиповими антипсихотичними препаратами, спостерігався підвищений рівень смертності порівняно з таким у пацієнтів групи плацебо в метааналізі 17 контрольованих досліджень атипових антипсихотичних препаратів, включаючи Рисперон ® . У плацебоконтрольованому дослідженні із застосуванням препарату Рисперон ® хворим цієї категорії частота випадків смертності становила 4,0 % порівняно з 3,1 % у групі плацебо. Середній вік пацієнтів, які померли, був 86 років (діапазон – 67-100 років). Специфічний профіль факторів ризику смертності у групі пацієнтів, що приймали Рисперон ® , не визначений. Причини смерті були типовими для цієї вікової групи (від 65 років) та включали: серцево-судинні та цереброваскулярні захворювання, пухлини, інфекції (наприклад, пневмонія) та діабет.

Одночасне застосування з фуросемідом.

У ході плацебоконтрольованого дослідження у пацієнтів літнього віку з деменцією підвищений рівень смертності спостерігався при одночасному застосовуванні рисперидону з фуросемідом (7,3 %; середній вік – 89 років, діапазон – 75-97 років) порівняно з таким у пацієнтів, які лікувалися тільки рисперидоном (3,1 %; середній вік – 84 роки, діапазон – 70-96 років) або тільки фуросемідом (4,1 %; середній вік – 80 років, діапазон – 67-90 років). Підвищення рівня смертності серед пацієнтів, які лікувалися одночасно рисперидоном та фуросемідом, спостерігалося у ході двох клінічних досліджень з чотирьох. Серед пацієнтів, які одночасно застосовували рисперидон з іншими діуретиками, підвищеного рівня смертності зафіксовано не було.

Патофізіологічних механізмів для пояснення цього факту не встановлено. Причина смерті також не була єдиною. Однак слід дотримуватися особливої обережності, призначаючи препарат у таких випадках, а також потрібно провести оцінку ризиків та користі цієї комбінації або комбінації з іншими потенційними діуретиками, перш ніж призначати препарат. Незалежно від лікування дегідратація була загальним фактором ризику летальності, і її слід ретельно контролювати у пацієнтів з деменцією.

Цереброваскулярні побічні реакції.

У ході плацебоконтрольованих клінічних досліджень серед пацієнтів з деменцією, яких лікували Риспероном ® , спостерігався вищий рівень цереброваскулярних побічних ефектів (інсульти та транзиторні ішемічні атаки) з летальним наслідком порівняно з тими, хто отримував плацебо (середній вік – 85 років; діапазон – 73-97 років).

Комбіновані дані шести плацебоконтрольованих досліджень за участю пацієнтів літнього віку з деменцією (віком від 65 років) продемонстрували виникнення цереброваскулярних розладів (у тому числі тяжких) у 3,3 % (33/989) пацієнтів, які лікувалися Риспероном ® , порівняно з 1,2 % (8/693) пацієнтів, які застосовували плацебо. Співвідношення між групами Рисперону ® та плацебо (співвідношення шансів; 95 % ДІ) складало 2,96 (1,33; 7,45), в підгрупі пацієнтів з судинною деменцією – 5,26 (1,18; 48,11).

Ризик цереброваскулярних побічних ефектів значно вищий у пацієнтів зі змішаною або судинною деменцією в порівнянні з деменцією Альцгеймера. Слід ретельно зважити всі ризики та переваги призначення Рисперону ® пацієнтам літнього віку з деменцією, особливо ризик інсульту. З особливою обережністю слід призначати Рисперон ® пацієнтам з деменцією, у яких наявна артеріальна гіпертензія, захворювання серцево-судинної системи, та пацієнтам з судинною деменцією. Слід проінструктувати пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, негайно повідомляти про ознаки можливих серцево-судинних нападів, таких як раптова слабкість, оніміння обличчя, рук або ніг, а також розлади мовлення та зору. Слід невідкладно розглянути всі можливі варіанти лікування, включаючи переривання терапії Риспероном ® .

Діти.

Перед призначенням Рисперону ® дітям слід ретельно зважити співвідношення ризику і користі. Необхідно регулярно ретельно оцінювати потребу у продовженні лікування. Показання «симптоматичне лікування розладів соціальної поведінки,  зухвалих опозиційних розладів та або інших розладів соціальної поведінки» та «аутичні розлади» досліджувалися лише у дітей віком від 5 років. Тому не слід призначати Рисперон ® за такими показаннями дітям віком до 5 років.

Немає досвіду застосування Рисперону ® дітям віком до 15 років для лікування шизофренії та дітям віком до 10 років для лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах.

Для дітей доступні дані базуються на клінічних дослідженнях тривалістю 1 рік. Ці дані показують, що не відбувається впливу на ріст та розвиток. Вплив на ріст та розвиток при лікуванні тривалістю більше одного року невідомий. Тому слід проводити клінічний моніторинг ендокринної системи, включаючи вимірювання зросту та маси тіла, контроль статевого розвитку, потенційних пролактинзалежних ефектів, дослідження екстрапірамідних симптомів та інших рухових розладів.

Сонливість.

Під час плацебоконтрольованих досліджень сонливість часто спостерігалася у дітей з аутизмом. Більшість випадків були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Переважно сонливість спостерігалася на початку лікування, з найбільшою частотою впродовж перших двох тижнів лікування, та самостійно минала, середня тривалість становила 16 днів. Пацієнтам з сонливістю можна розглянути можливість зміни режиму дозування.

Ортостатична гіпотензія.

Через ? 1 -літичну активність рисперидону, особливо на початку лікування, може спостерігатися ортостатична гіпотензія. У постмаркетинговому періоді клінічно значуща гіпотензія спостерігалась під час одночасного застосування рисперидону та антигіпертензивних засобів. Рисперон ® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями (такими як серцева недостатність, інфаркт міокарда, порушення провідності, дегідратація, гіповолемія або цереброваскулярні захворювання). У цих випадках дозу слід поступово коригувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні гіпотензії слід розглянути можливість зменшення дози.

Подовження інтервалу QT.

Під час клінічних досліджень подовження інтервалу QT не було асоційоване з рисперидоном.  У постмаркетинговому періоді дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT. Слід з обережністю застосовувати Рисперон ® , як і інші антипсихотичні засоби, пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, порушеннями електролітного обміну (гіпокаліємія, гіпомагніємія) або подовженням інтервалу QT у сімейному анамнезі. Також слід бути обережними при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT.

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз.

Під час застосування антипсихотичних засобів, включаючи рисперидон, спостерігались випадки лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу. У постмаркетинговому періоді агранулоцитоз спостерігався дуже рідко (