Небидо раствор для инъекций 250 мг/мл ампула 4 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

НЕБЕДО
( NEBIDO ® )

Состав:
действующее вещество : тестостерона ундеканоат;
1 флакон содержит 1000 мг ундеканоата тестостерона в 4 мл раствора для инъекций (250 мг ундеканоата тестостерона/мл, что соответствует 157,9 мг тестостерона);
другие составляющие: бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частиц раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны и их аналоги. Андрогены.
Код ATX G03B A03.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Тестостерон ундеканоат является сложным эфиром природного андрогена тестостерона. Активная форма, тестостерон, появляется в итоге отщепления боковой цепи.
Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве - в коре надпочечников.
Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а затем - за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимые функции (например, сперматогенез, придаточные половые железы). Тестостерон также реализует другие функции - в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печени, костном мозге и центральной нервной системе.
В зависимости от целевого органа действие тестостерона является главным образом андрогенным (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или протеино-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).
Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после превращения в периферических тканях тестостерона в эстрадиол, затем связывается с рецепторами эстрогенов в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).
Фармакокинетика.
Абсорбция
Препарат Небидо представляет собой препарат-депо, вводимый внутримышечно и содержащий тестостерона ундеканоат; в результате этого эффект первого прохождения отсутствует. После внутримышечной инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундеканоиновую кислоту. Рост концентрации тестостерона в сыворотке крови по отношению к базальным показателям может определяться уже на следующий день после инъекции.
Равновесная концентрация
У мужчин с гипогонадизмом средний показатель Cmax, составляющий 38 нмоль/л (11 нг/мл), достигался через 7 дней после первой внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. Вторую инъекцию проводили через 6 недель после первой, наблюдая при этом максимальную концентрацию тестостерона на уровне 50 нмоль/л (15 нг/мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозировки, составлявшим 10 недель. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения Cmax и Cmin тестостерона в равновесных условиях составили примерно 37 нмоль/л (11 нг/мл) и
16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно. Средняя интра- и интериндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости, выраженный в %) значений Cmin составляли соответственно 22% (диапазон изменчивости: 9-28%) и 34% (диапазон изменчивости: 25-48%).
В сыворотке
крови мужчин примерно 98% циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССС) и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенной инфузии тестостерона у мужчин пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне примерно 1 л/кг.
Метаболизм
Тестостерон, образующийся в результате расщепления сложного эфира тестостерона ундеканоата, метаболизируется и выводится из организма теми же способами, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоиновая кислота метаболизируется посредством b-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.
Выведение из организма
Тестостерон подлежит значительной метаболизации в печени и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерона примерно 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения внутрипеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Продукты, определяемые в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После введения препарата Небидо скорость полувыведения составляет 90 ± 40 дней.
Данные доклинических исследований по безопасности
Исследования токсичности не выявили никаких эффектов, кроме тех, которые могут быть объяснены гормональным профилем препарата Небидо.
В ходе исследования и n vitro  было установлено отсутствие мутагенного действия тестостерона посредством теста оценки обратных мутаций (тест Эймса) и анализа с использованием клеток яичника хомяков. При проведении экспериментальных исследований на животных была выявлена взаимосвязь между андрогенной терапией и развитием определенных видов рака. Экспериментальные данные исследований на крысах показали увеличение частоты рака простаты после лечения тестостероном.
Известно, что половые гормоны провоцируют развитие определенных опухолей, индуцированных известными канцерогенами. Клиническая значимость этого факта неизвестна.
Исследования репродуктивной функции на грызунах и приматах показали, что терапия тестостероном может дозозависимо ухудшать фертильность в результате угнетения сперматогенеза.

Клинические свойства.
Показания.
Заместительная терапия тестостероном у мужчин при гипогонадизме при подтверждении дефицита тестостерона клинически и результатами лабораторных методов исследования.

Противопоказания.
Андрогенозависимая карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата. При гиперкальциемии, сопровождающей злокачественные опухоли.
Не использовать женщинам.

Особые меры безопасности.
Раствор для внутримышечных инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Разрешается применение только чистых растворов, не содержащих видимых частиц. Это лекарственное средство предназначено исключительно для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Флакон
Флаконы предназначены исключительно для одноразового использования препарата. Содержимое флакона следует ввести внутримышечно сразу после набора в шприц. После удаления пластиковой крышки (А) не снимайте металлическое кольцо (В) или обжимную крышку (С).


Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий . Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов
.
Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и после завершения терапии андрогенами. Рекомендуется чаще проверять протромбиновое время и показатели международного нормализованного соотношения (МНО).
Другие виды взаимодействий
Сопутствующее применение тестостерона с адренокортикотропным гормоном или кортикостероидами может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты в качестве сопутствующей терапии следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печени или больным с предрасположенностью к образованию отеков.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Андрогены могут снижать уровень связывающего тироксин глобулина и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усилению захвата трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободных фракций тиреоидных гормонов остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.

Особенности применения.
Препарат Небидо не рекомендован для использования детям и подросткам.
Препарат Небидо может применяться исключительно в случаях подтвержденного (гипо- или гипергонадотропного) гипогонадизма и только после предварительного исключения других потенциальных причин, которые могут стоять по имеющимся симптомам. Дефицит тестостерона должен четко проявляться клинически (снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения телосложения, астения, снижение полового влечения, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерона в крови.
Пациенты пожилого возраста
Данные по безопасности и эффективности применения препарата Небидо пациентам от 65 лет ограничены. Пока нет единой точки зрения по возрастным нормам уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови снижается.
Медицинские обследования и лабораторные тесты
Медицинские обследования
Перед началом терапии с применением тестостерона все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, получающих лечение тестостероном, необходимо регулярно и детально проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования (пальцевое ректальное исследование; контроль сывороточного уровня специфического антигена простаты (PSA)) по крайней мере 1 раз в год или 2 раза в год у пациентов пожилого возраста и особых категорий больных (с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.
Лабораторные тесты
Уровень тестостерона следует контролировать в начале и с регулярными интервалами во время терапии. Лечащему врачу следует корректировать дозировку индивидуально для обеспечения поддержания уровней тестостерона. У пациентов, которые проходят длительную терапию андрогенами, необходимо также регулярно определять следующие показатели: гемоглобин и гематокрит, функциональные пробы печени и липидограмму (см. раздел Побочные реакции).
Из-за вариабельности лабораторных показателей все измерения уровня тестостерона рекомендуется проводить в одной лаборатории.
Опухоли
Андрогены могут ускорять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Следует с осторожностью применять препарат Небидо больным онкологическими заболеваниями, которые имеют риск развития гиперкальцемии (и связанной с этим гиперкальциурии), обусловленной метастазами в костную ткань. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов.
Сообщалось о случаях образования доброкачественных и злокачественных опухолей печени у лиц, принимающих гормональные вещества, включая андрогенные соединения. Если у мужчины, получающего лечение препаратом Небидо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить вероятную опухоль печени.
Сердечная, печеночная и почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерона может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками, которые могут сопровождаться или не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В этом случае необходимо немедленно прекратить терапию.
Печеночная или почечная недостаточность . Исследования по изучению эффективности и безопасности применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились. Соответственно заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.
Сердечная недостаточность. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, у которых склонность к отекам, например в случае тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточности или ишемической болезни сердца, поскольку лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия и воды. В случае тяжелых осложнений, характеризующихся отеком с застойной сердечной недостаточностью или без, лечение следует прекратить немедленно (см. раздел «Побочные реакции»).
Тестостерон может вызвать повышение АД и препарат Небидо следует применять с осторожностью мужчинам с артериальной гипертензией.
Нарушение свертывания крови
Согласно основным правилам необходимо соблюдать условия выполнения внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертывания крови.
Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов производных кумаринов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует с осторожностью применять тестостерон пациентам с тромбофилией, поскольку у данной группы пациентов во время терапии тестостероном проводились послерегистрационные исследования и тромботические явления.
Другие состояния
С особой осторожностью тестостерон следует применять у больных артериальной гипертензией, эпилепсией или мигренью, сахарным диабетом, поскольку может ухудшаться течение этих заболеваний.
У пациентов, получающих андрогены и у которых достигнуты нормальные уровни тестостерона в плазме крови после заместительной терапии тестостероном, может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину.
Некоторые клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, стойкие или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогена и требуют коррекции дозы.
Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.
Следует предупредить спортсменов, получающих заместительную тестостероновую терапию первичного и вторичного гипогонадизма, что действующее вещество лекарственного средства может давать положительную реакцию теста на допинг.
Андрогены не подходят для применения с целью увеличения мышечной массы у здоровых лиц или повышения физических возможностей.
Если симптомы гиперандрогении сохраняются или восстанавливаются во время терапии в рекомендуемых дозах, следует временно прекратить применение препарата Небидо.
Как и инъекции
всех масляных растворов, инъекции препарата Небидо следует осуществлять точно и очень медленно (в течение 2 минут) внутримышечно. В единичных случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболия, что может привести к развитию таких симптомов как кашель, тревожность, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и обратимы. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением во время проведения инъекции и после ее завершения, чтобы вовремя выявить симптомы и признаки масляной микроэмболии легких. Обычно следует применять поддерживающую терапию, например назначение дополнительно кислородной терапии.
Сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций препарата Небидо.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат не назначается женщинам и не применяется беременным или кормящим грудью (см. раздел «Противоокзание»).
Воздействие на репродуктивную функцию. Заместительная тестостероновая терапия может ингибировать сперматогенез, при этом такое угнетение имеет обратимый характер (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Небидо не влияет на способность управлять машинами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Инъекцию препарата Небидо (1 флакон содержит 1000 мг ундеканоата тестостерона) проводить 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества.
Начало лечения
Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерона в сыворотке крови. В зависимости от сывороточной концентрации тестостерона и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче рекомендованных 10-14 недель при поддерживающей терапии и составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.
Индивидуальная корректировка лечения
Необходимо соблюдать рекомендуемый интервал между инъекциями от 10 до 14 недель. При поддерживающей терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерона. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержания тестостерона в сыворотке крови, учитывая клинические симптомы. Значение концентрации тестостерона в сыворотке крови должно находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При больших концентрациях следует разглядеть вопрос о целесообразности удлинения данного интервала.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не были проведены исследования по применению препарата Небидо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Не были проведены исследования по применению препарата Небидо пациентам с почечной недостаточностью.
Способ применения
. Применяется внутримышечно.
Инъекцию следует производить очень медленно (в течение 2 минут). Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы препарат Небидо вводился глубоко в ягодичные мышцы с соблюдением правил осуществления внутримышечных инъекций. При этом следует избегать проведения внутрисосудистых инъекций (см. раздел «Особенности применения»). Внутримышечные инъекции необходимо проводить сразу после открытия флакона (замечания по поводу изложены в разделе «Особые меры безопасности») .

Дети.
Небед не показан для применения детям. Нет никаких клинически значимых данных по применению детям до 18 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.
В случае передозировки не требуется специальная терапия. Может потребоваться прерывание терапии препаратом или уменьшение дозы.

Побочные реакции.
Относительно нежелательных эффектов, связанных с применением андрогенов, см. См. раздел «Особенности применения».
Частыми нежелательными эффектами, возникающими при применении препарата Небидо, являются акне и боль в месте инъекции.
В редких случаях при введении маслянистых растворов может развиваться микроэмболия легких, сопровождающаяся такими симптомами, как кашель, одышка, тревожность, гипергидроз, боли в груди, головокружение, парестезия или потеря сознания. Эти реакции могут возникать при введении инъекции или сразу после нее и носят обратимый характер. Иногда сообщалось о случаях подозрения на микроэмболию легких вследствие введения маслянистых растворов как во время клинических исследований (с частотой ≥1/10000 и <1/1000 инъекций), так и во время послерегистрационного применения (см. раздел «Особенности применения») .
Сообщалось о случаях подозрения на анафилактические реакции после инъекций препарата Небидо.
Андрогены могут ускорять развитие бессимптомного рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Таблица 1 отражает побочные реакции, связанные с применением препарата Небидо согласно классам систем органов (согласно MedDRA SOCs, версия 11.0). Указанные ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии с такой градацией: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000). Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований
(N=422) и рассматривались по меньшей мере как имеющие причинную связь с препаратом Небидо.
Таблица 1.
Относительная частота побочных реакций у мужчин по обобщенным данным 6 клинических исследований (N=422 (100,0%)), из которых 302 мужчин с гипогонадизмом получали внутримышечные инъекции 4 мл тестостерона ундеканоата 250 мг/мл и 1 мужчин получали инъекции 3 мл ундеканоата тестостерона 250 мг/мл.

*Такая частота наблюдалась при применении лекарственных средств, содержащих тестостерон.
**Частота основывается на количестве инъекций.
Для описания отдельной побочной реакции применяется наиболее подходящий термин MedDRA. Синонимы и родственные состояния не указываются, но должны учитываться.
1 Кожная сыпь, в том числе узловатая.
2 Мышечные расстройства: мышечные судороги, мышечное напряжение и миальгия.
3 Различные типы реакций в месте инъекции: боль, дискомфорт, зуд, эритема, гематома, раздражение, реакции в месте введения.
4 Гипергидроз: гипергидроз и ночная потливость.

Описание отдельных побочных реакций
В редких случаях легочная микроэмболия масляным раствором может привести к развитию таких симптомов, как кашель, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, тревожность, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать при инъекции или сразу после инъекции и обратимы. Зафиксированные компанией или исследователями случаи, которые могут рассматриваться как легочная микроэмболия, редко определялись как в ходе клинических исследований (от ≥1/10000 до <1/1000 инъекций), так и при постмаркетинговом наблюдении (см. раздел «Особенности применения») .
Также сообщали о таких побочных реакциях, как холестатическая желтуха, гепатит; обструкция мочевыводящих путей; нарушение обмена натрия, хлора, калия и кальция и неорганических фосфатов; нарушение толерантности к глюкозе; отеки, желудочно-кишечные кровотечения.
В дополнение к вышеприведенным побочным реакциям при лечении препаратами, содержащими тестостерон, наблюдались состояния нервозности, враждебности, апноэ во сне, различные кожные реакции, в том числе себорея, повышенный рост волос, повышенная частота эрекций и в редких случаях - желтуха.
Лечение препаратами тестостерона в высоких дозах часто обратимо прерывает или уменьшает сперматогенез, в связи с чем уменьшается размер яичек. Заместительная терапия гипогонадизма тестостероном изредка может привести к персистирующим болезненным эрекциям (приапизма). Высокие дозы или длительное введение тестостерона изредка приводит к возникновению задержки жидкости и отеков.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.
5 лет.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 oС.

Несовместимость .
Поскольку исследования совместимости не проводились, не следует смешивать данный медицинский препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка.
По 4 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.