Мирена внутриматочная система 20 мкг/24 часа с устройством для введения №1

ИНСТРУКЦИЯ
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

МИРЕНА
(MIRENA)

Состав:
действующее вещество : levonorgestrel;
1 внутриматочная система содержит левоноргестрел 52 мг (20 мкг/24 ч);
другие составляющие : эластомер полидиметилсилоксан, полиэтилен, бария сульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид (Е 172).

Лекарственная форма . Внутриматочная система с левоноргестрелом.
Основные физико-химические свойства: внутриматочная система с левоноргестрелом и инсертером (устройством для введения).
Внутриматочная система (ВМС) доставки лекарственных средств, состоящая из гормон-эластомерного резервуара матрицы, расположенного на Т-образном корпусе из полиэтилена. Ядро резервуара на 50% состоит из левоноргестрела и на 50% из полидиметилсилоксанового эластомера, покрытое полидиметилсилоксановой мембраной. На одном конце Т-образного корпуса находится петля, на другом - два плечика белого или почти белого цвета. Две нити удаления коричневого цвета прикреплены к петле. На поверхности системы не должно быть визуально заметных частиц.
Устройство для ввода состоит из трубки для ввода, поршня, фланца, корпуса и ползуна.

Фармакотерапевтическая группа. Контрацептив для местного использования.
Внутриматочный контрацептив.
Код АТХ G02В А03.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Левоноргестрел - прогестаген с антиэстрогенной активностью, широко применяемый в гинекологии как прогестагеновый компонент в пероральных контрацептивах, заместительной гормональной терапии или самостоятельно для контрацепции в таблетках, содержащих только прогестаген, и в подкожных имплантах. При применении ВМС Мирена высвобождение левоноргестрела происходит непосредственно в полости матки. Это позволяет применять очень малые дозы, поскольку гормон выделяется непосредственно в целевой орган. Поэтому концентрации левоноргестрела в плазме ниже, чем при использовании многих других методов контрацепции.
Система Мирена характеризуется главным образом местным действием прогестагена в полости матки. Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии уменьшает экспрессию эстрогеновых и прогестогеновых рецепторов эндометрия, что приводит к выраженному антипролиферативному эффекту, поскольку эндометрий становится нечувствительным к действию эстрогенов. При применении системы Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая локальная реакция на инородное тело. Сгущение цервикальной слизи предотвращает прохождение спермы по цервикальному каналу. Локальная среда матки и маточных труб угнетает подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. У некоторых женщин угнетается овуляция.
Контрацептивная эффективность внутриматочной системы Мирена изучалась в 5 крупных клинических исследованиях с участием 3330 женщин. Индекс Перля составлял около 0,2% в 1 год, а совокупная частота неудач - почти 0,7% в течение 5 лет. Контрацептивная эффективность системы Мирена во время удлиненного применения более 5 лет изучалась у 362 женщин, применявших систему Мирена. В течение шестого года использования системы Мирена индекс Перля составил 0,35 [95% ДИ (0,01; 1,95)].

Таблица 1. Совокупная частота неудач (%) и индекс Перл.

* Метод Каплана - Мейера.

Указанная частота неудач также включает случаи беременности в результате неожиданных экспульсий и перфораций. Подобная контрацептивная эффективность наблюдалась в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием более 17000 женщин, применявших систему Мирена. Поскольку система Мирена не требует ежедневного соблюдения режима дозировки, частота беременности при типичном применении аналогична частоте, отмеченной в ходе контролируемых клинических исследований (безупречное применение).
При анализе толерантности к лекарственному средству по показателю количества лиц, продолживших его применение, была обнаружена одинаковая переносимость системы Мирена (при применении в качестве метода контрацепции) и медных внутриматочных устройств. После первого года использования около 80% женщин продолжили использовать систему.
Использование внутриматочной системы Мирена не влияет на фертильность в будущем. После удаления системы фертильность возвращалась к тому же уровню, что и у женщин, не использующих контрацепцию. Приблизительно у 80% женщин, желавших забеременеть, беременность наступала в течение 12 месяцев после удаления системы.
Характер менструаций есть следствие прямого действия левоноргестрела на эндометрий и не регулируется функцией яичников. Нет четкой разницы в развитии фолликулов, овуляции или продукции эстрадиола и прогестерона у женщин с разным характером менструальных выделений. В процессе ингибирования пролиферации эндометрия в начальной фазе применения в первые месяцы могут усилиться кровомазание. Впоследствии угнетение эндометрия приводит к сокращению продолжительности и объема менструальных кровотечений при применении системы Мирена. Незначительные кровянистые выделения часто переходят в олигоменорею или аменорею. Даже при аменорее у женщин, использующих систему Мирена, нормально функционируют яичники и поддерживается уровень эстрадиола.
ВМС Мирена была разработана специально для женщин, нуждающихся в длительной эффективной контрацепции. Систему Мирена можно также успешно применять в лечении идиопатической меноррагии. У женщин с меноррагией потеря крови во время менструальных кровотечений сократилась на 62-94% в течение первых трех месяцев применения системы и на 71-95% в течение шести месяцев применения системы. Применение системы Мирена продемонстрировало одинаковую эффективность уменьшения потери крови во время менструальных кровотечений в течение двух лет по сравнению с абляцией или резекцией эндометрия. Лечение меноррагии, вызванной подслизистыми лейомиомами, может быть менее эффективным. В результате сокращения менструаций повышается уровень гемоглобина в крови. Мирена также облегчает дисменорею, как и пероральные контрацептивы.
Эффективность системы Мирена в лечении меноррагии и во время местного применения прогестогена в связи с заместительной терапией эстрогенами обусловлена действием левоноргестрела на эндометрий, которое заключается в предотвращении пролиферации эндометрия. В течение 12-месячного исследования не сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия. Предотвращение пролиферации было одинаково эффективным при приеме эстрогена перорально, трансдермально или подкожно. Общий уровень левоноргестрела, выделявшийся системой Мирена, достаточен для предотвращения пролиферации эндометрия в течение 5 лет.
Эффективность системы Мирена для предупреждения гиперплазии эндометрия во время длительного лечения эстрогенами была одинаково высокой, как и при введении эстрогена перорально и трансдермально. Частота случаев гиперплазии во время монотерапии эстрогенами составляет 20%. В ходе клинических исследований Мирена с участием 634 женщин в перименопаузе и постменопаузе в течение периода наблюдения от 1 до 5 лет не было зарегистрировано ни одного случая гиперплазии эндометрия.
Фармакокинетика.
Левоноргестрел выделяется в полость матки и действует местно. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для разных временных промежутков представлена в таблице 2.

Таблица 2. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для ВМС Мирена

Всасывание. После установки левоноргестрел сразу начинает выделяться в полость матки, что установлено определением сывороточных концентраций. Высвобожденный левоноргестрел полностью системно доступен.
После введения системы Мирена левоноргестрел можно обнаружить в сыворотке крови уже через 1 час. Максимальная концентрация достигается в течение 2 нед после введения. Поскольку показатель высвобождения снижается, снижается концентрация левоноргестрела в сыворотке крови. Согласно снижению скорости высвобождения, средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается с 206 пг/мл (25-й - 75-й процентили: от 151 до 264 пг/мл) через 6 месяцев до 194 пг/мл (от 146 до 266 пг/мл ) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (от 113 до 161 пг/мл) через 60 месяцев у женщин репродуктивного возраста, масса тела которых более 55 кг. Через 72 месяца (6 лет) средняя концентрация левоноргестрела составляла 113 пг/мл (от 87,3 до 155 пг/мл).
Выраженное местное действие препарата в полости матки приводит к большому градиенту концентрации (разница концентрации эндометрий/миометрий более 100-кратная), а также к низкой концентрации левоноргестрела в сыворотке крови (градиент эндометрий/сыворотка крови > 1000-кратный). Из-за низкой концентрации препарата в плазме крови системный эффект прогестогена является минимальным.
Деление. Фармакокинетика левоноргестрела всесторонне изучалась и описывалась в специальной литературе. При пероральном применении Левоноргестрел быстро и полностью всасывается, абсолютная биодоступность составляет около 90%. Левоноргестрел неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Менее 2% от общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови представлено в форме свободного стероида. Левоноргестрел с высоким сродством связывается с ГСПС. Соответственно, изменения концентрации ГВС в сыворотке приводят к повышению (при более высокой концентрации ГСС) или к снижению (при более низкой концентрации ГВС) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке. В течение первого месяца после введения системы Мирена концентрация ГСПС снижается в среднем на 20-30%, остается стабильной в течение первого года применения и затем несколько повышается. В течение 6 лет использования концентрация ГВС остается стабильной. Для левоноргестрела средний объем распределения составляет около 106 л.
Масса тела и концентрации сывороточного ГВС влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. низкая масса тела и/или высокий уровень ГВС приводят к повышению концентрации левоноргестрела. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (от 37 до 55 кг) средняя сывороточная концентрация левоноргестрела примерно в 1,5 раза выше.
У женщин в постменопаузе при применении системы Мирена в комбинации с непероральной терапией эстрогенами средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается.
257 пг/мл через 12 месяцев лечения (25-й - 75-й процентиль: от 186 до 326 пг/мл) до 149
пг/мл (от 122 до 180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении системы Мирена в комбинации с пероральной терапией эстрогенами сывороточная концентрация левоноргестрела через 12 месяцев увеличивается до 478 пг/мл (от 341 до 655 пг/мл) из-за индукции ГВС при пероральном лечении эстрогенами.
Биотрансформация. Левоноргестрел интенсивно метаболизируется. Важнейшим путем метаболизма является восстановление 4-3-оксогруппы и гидроксиляция в позициях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. Также CYP3A4 вовлечен в оксидативный метаболизм левоноргестрела. Имеющиеся данные in vitro указывают на то, что указанный путь метаболизма имеет меньшую значимость для левоноргестрела по сравнению с восстановлением и конъюгацией.
Выведение из организма. Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с калом и мочой в одинаковом количестве. Период полувыведения составляет около 1 суток.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГВС на которую, в свою очередь, влияют эстрогены и андрогены. Снижение уровня ГВС приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке, которое указывает на нелинейную фармакокинетику левоноргестрела со временем. Поскольку система Мирена оказывает преимущественно местное действие, не ожидается какого-либо влияния на ее эффективность.

Клинические свойства.
Показания.
Контрацепция;
идиопатическая меноррагия;
гиперменорея;
дисменорея;
местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами.

Противопоказания .
беременность или подозрение на беременность;
прогестагензависимые опухоли, например рак молочной железы;
острое или рецидивирующее воспалительное заболевание органов малого таза;
цервицит;
инфекционное заболевание нижних отделов половых путей;
послеродовой эндометрит;
инфицированный выкидыш или аборт в течение последних 3 месяцев;
состояния, связанные с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям;
цервикальная дисплазия;
подтверждены или подозрения на злокачественные опухоли шейки матки или матки;
маточные кровотечения, причина которых не выяснена;
врожденная или приобретенная патология матки, включая лейомиому, при деформации полости матки;
заболевание печени в острой стадии или опухоли печени;
повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Взаимодействия возможны при одновременном применении со средствами, индуцирующими печеночные ферменты и могут приводить к повышению клиренса половых гормонов.
Действующие вещества , повышающие клиренс левоноргестрела, например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, окскарбазепин, топиромат, фелбамат, гризеофульвин и растительные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perfor ) .
Влияние этих лекарственных средств на контрацептивную эффективность системы Мирена неизвестно, однако считается, что он незначителен из-за преимущественно местного механизма действия препарата.
Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс левоноргестрела, например: при одновременном применении с половыми гормонами, большое количество ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови.
Действующие вещества, снижающие клиренс левоноргестрела  (ингибиторы ферментов): одновременное применение сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, диримитромицин (макролиды). фрутовый сок могут повышать концентрацию прогестина в плазме крови.

Особые меры безопасности.
Инструкция по использованию
Система Мирена должна вводить врач в асептических условиях.
Система Мирена поступает в продажу в стерильном пакете, который следует раскрывать непосредственно перед установкой системы. Нельзя стерилизовать и повторно использовать. Только для одноразового использования.
При процедурах с системой без упаковки следует соблюдать асептические меры предосторожности. Если защитный пласт упаковки был поврежден, внутриматочную систему, не используя, следует утилизировать как медицинские отходы.
Не вводить по истечении срока годности. Для определения времени ввода см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Особенности применения.
При наличии какого-либо из указанных ниже состояний или заболеваний систему Мирена можно применять только после консультации соответствующего специалиста. Если подобные симптомы возникли впервые, следует рассмотреть вопрос о целесообразности удаления системы:
мигрень, фокальная мигрень, сопровождающаяся асимметричными нарушениями зрения или другими симптомами, свидетельствующими о транзиторной церебральной ишемии;
· чрезвычайно сильная головная боль;
· желтуха;
· значительное повышение АД;
· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт или инфаркт миокарда;
· острая венозная тромбоэмболия.
В случае возникновения симптомов, указывающих на ретинальный тромбоз, таких как частичная или полная потеря зрения, причина которой не установлена, проптоз или диплопия, отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, следует немедленно провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия.
Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии тромбоэмболии. Систему Мирена можно использовать с осторожностью женщинам с врожденными заболеваниями сердца или пороками клапанов сердца при наличии риска развития инфекционного эндокардита.
Низкие дозы левоноргестрела могут повлиять на толерантность к глюкозе, поэтому у пациенток, больных диабетом, применяющих систему Мирена, следует контролировать концентрацию глюкозы в крови. Однако обычно нет необходимости изменять терапевтический режим у женщин, больных диабетом, использующих систему Мирена.
Нерегулярные кровотечения могут маскировать определенные симптомы и признаки наличия полипов или рака эндометрия, в этих случаях следует рассмотреть вопрос о проведении диагностики.
Система Мирена не является первым выбором для женщин в постменопаузе с выраженной атрофией матки.
При одновременном применении системы Мирена с эстрогеном в составе заместительной гормональной терапии следует также учитывать данные по безопасности эстрогенов.
Медицинское обследование/консультация.
Перед введением женщину следует проинформировать об эффективности, рисках (включая признаки рисков, описанных в инструкции для медицинского применения лекарственного средства) и побочные эффекты при применении системы Мирена. Следует провести физикальное обследование пациентки, в том числе органов малого таза, молочных желез и цитологическое исследование цервикального мазка, если мазок не делали в течение трех последних месяцев. Следует исключить наличие беременности и заболеваний, передающихся половым путем и при необходимости вылечить инфекционные заболевания половых путей. Следует определить расположение матки и размер полости матки. Важно разместить систему Мирена в зоне дна матки, чтобы обеспечить одинаковое влияние прогестагена на всю поверхность эндометрия, предотвратить экспульсию и достичь максимальной эффективности. Следовательно, следует тщательно следовать инструкциям по вводу системы (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку техника ввода этой системы отличается от техники введения других внутриматочных противозачаточных средств, следует обратить особое внимание на овладение техникой правильной установки системы. Введение и удаление системы могут вызвать кратковременную боль и кровотечение. Процедура может вызывать головокружение как вазовагульную реакцию или приступ у больных эпилепсией. Если ожидаются осложнения, связанные с введением, и/или сильные боли, то следует рассмотреть установку системы с меньшим диаметром трубки для ввода.
Женщина должна пройти повторный осмотр через 4-12 недель после введения системы, а затем проходить осмотр раз в год или чаще по медицинским показаниям.
Систему Мирена нельзя использовать как посткоитальный контрацептив.
В первые месяцы использования часто наблюдаются нерегулярные кровотечения/кровомазания, поэтому перед введением системы Мирена рекомендуется исключить патологию эндометрия. Если женщина продолжает пользоваться системой Мирена как гормонзаместительной терапией, когда контрацепция уже не нужна, следует исключить патологию эндометрия при возникновении патологических кровотечений после назначения заместительной терапии эстрогенами. Если нерегулярные кровотечения развились в течение длительного использования системы, следует также принять соответствующие диагностические меры.
Олигоменорея и аменорея.
Среди женщин репродуктивного возраста у 57% постепенно развивается олигоменорея, а у 16% - аменорея. До конца шестого года применения системы Мирена олигоменорея и аменорея наблюдались соответственно у 31% и 24% женщин. Если у женщин через шесть недель после последней менструации не наступает новая менструация, следует исключить беременность, а также проверить расположение системы. Если нет других симптомов беременности, нет необходимости проводить повторный тест на беременность у женщин с аменореей.
В связи с выраженным местным действием левоноргестрела на эндометрий последний не реагирует на эстрогены, и, таким образом, пролиферации эндометрия не происходит. Продолжительность и интенсивность менструального кровотечения сокращается. При сравнении женщин с разными вариантами менструального кровотечения не было обнаружено явной разницы между развитием фолликулов, между овуляцией или продукцией эстрадиола или прогестерона. В течение первых трех и шести месяцев использования системы интенсивность менструального кровотечения у женщин, у которых наблюдалась меноррагия, снизилась на 62-94% и на 71-95% соответственно. В результате сокращения менструального кровотечения повышается уровень гемоглобина.
Если местная терапия прогестогеном применяется в сочетании с терапией эстрогенами, у большинства женщин в течение первого года постепенно развивается аменорея. В первые три месяца использования системы нерегулярные менструальные кровотечения и кровомазание были достаточно распространенным явлением.
Инфекционные заболевания органов таза.
Трубка для ввода системы предотвращает загрязнение системы микроорганизмами в процессе ввода, устройство для ввода также сконструировано для сведения к минимуму риска возникновения инфекционных заболеваний. Учитывая опыт применения внутриматочных систем, содержащих медь, установлено, что уровень развития инфекционных заболеваний органов малого таза самый высокий в течение первого месяца применения, в дальнейшем он уменьшается. Риск развития воспаления органов таза самый высокий у молодых женщин, также риск повышается, если женщина или ее партнер имеют нескольких половых партнеров. Инфекционные заболевания органов малого таза могут привести к серьезным последствиям, повлиять на репродуктивную функцию и повысить риск возникновения внематочной беременности. Как и при проведении других гинекологических или хирургических манипуляций, возможно развитие тяжелых инфекций или сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А), хотя вероятность данных осложнений крайне мала.
Если у женщины наблюдается рецидив эндометрита или инфекционного заболевания органов малого таза, острое воспаление, не поддающееся лечению в течение нескольких дней, следует удалить систему Мирена (см. раздел «Противопоказания»). Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что частота развития инфекционных заболеваний органов малого таза ниже среди пользователей системы Мирена, чем среди пациенток, применявших внутриматочные системы, содержащие медь.
Необходимо провести бактериологические исследования и наблюдать пациентку при наличии даже отдельных симптомов инфекционного заболевания.
Экспульсия.
В ходе клинических исследований системы Мирена по показанию контрацепция частота экспульсии была низкой (<4% введений) и находилась в том же диапазоне, что и при применении других ВМС или внутриматочных устройств. Система может самостоятельно выпасть из полости матки незаметно для женщины, что приводит к понижению контрацептивного действия. Симптомами частичной или полной экспульсии внутриматочной системы Мирена могут быть кровотечение и боль. Поскольку Мирена способствует уменьшению количества менструальных выделений, их усиление может являться признаком экспульсии.
Риск экспульсии повышается в:
- женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями в анамнезе (включая женщин, использующих систему Мирена для лечения тяжелых маточных кровотечений);
- женщин с ИМТ выше нормального на момент установки системы; этот риск постепенно растет с увеличением ИМТ.
Женщин следует проконсультировать о возможных признаках экспульсии и о том, как проверять наличие нитей системы Мирена и посоветовать им обратиться к врачу, если нити нельзя почувствовать. Барьерные контрацептивы (например презерватив) следует использовать до тех пор, пока местоположение системы Мирена не будет подтверждено.
Частичная экспульсия системы Мирена может снизить ее эффективность.
Частично сместившуюся систему Мирена следует удалить. Тогда же можно ввести новенькую систему Мирена. Сразу после ее удаления можно ввести новую систему при исключении наличия беременности.
Перфорация.
В единичных случаях, чаще всего при введении, внутриматочный контрацептив может проникнуть в стенку или шейку матки или проткнуть ее, хотя это может быть необнаруженным в течение некоторого времени. Система, расположенная вне матки, обладает пониженным контрацептивным действием и должна быть удалена. Может потребоваться хирургическое вмешательство.
В ходе проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования у пользователей внутриматочных устройств (N = 61448 женщин) частота перфораций в течение 1-летнего периода наблюдений составляла 1,3 (95% доверительный интервал: 1,1-1,6) на 1000 введений во всем когортном. ; 1,4 (95% доверительный интервал: 1,1-1,8) на 1000 введений в группе ВМС Мирена и 1,1 (95% доверительный интервал: 0,7-1,6) на 1000 введений в когорте с внутриматочными устройствами , содержащие медь.
Данные исследований указывают на то, что в обоих случаях введение в период кормления грудью и введение до 36 недель после родов связаны с повышенным риском перфорации (см. таблицу 3). Оба фактора риска не зависели от типа введенного внутриматочного устройства.

Таблица 3. Частота перфораций на 1000 введений в ходе когортного исследования в течение 1 года разделена по наличию кормления грудью в период введения и временем введения после родов.

При удлинении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе данного исследования (n = 39009 женщин, использовавших ВМС Мирена или внутриматочные спирали, содержащие медь; для 73% этих женщин данные были доступны в течение всего периода наблюдения), частота перфораций, обнаруженная в любое время в течение 5-летнего периода составляла 2,0 (95% ДИ: 1,6-2,5) на 1000 введений. Введение в период кормления грудью и до 36 недель после родов были подтверждены как факторы риска также в подгруппе наблюдения в течение 5 лет.
Риск перфорации может повышаться у женщин с фиксированным изгибом матки.
Следует провести повторное обследование после введения согласно информации, изложенной в подразделе «Медицинское обследование/консультация», которое может быть адаптировано по клиническим показаниям у женщин с факторами риска перфорации.
Рак молочной железы.
Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований свидетельствует о незначительном усилении относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестогена. Риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, количество случаев этого заболевания среди лиц, применявших или применявших недавно КОК, невелико по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Вероятно, что риск возникновения рака молочной железы у лиц, применяющих пероральные контрацептивы с содержанием только прогестогена, подобен такому у лиц, применяющих КОК. Однако выводы относительно прогестогенсодержащих препаратов исходят из данных, полученных в гораздо меньших популяциях женщин, и поэтому менее убедительны, чем данные по КОК. Эти исследования не дают подтверждений наличию причинно-следственной связи. Отмеченное увеличение риска может быть обусловлено ранней диагностикой рака молочной железы у пользователей пероральных контрацептивов, биологическим действием таких контрацептивов или комбинацией этих двух факторов. Рак молочной железы, диагностированный у женщин, когда-либо применявших КОК, имеет тенденцию быть менее клинически выраженным по сравнению с раком молочной железы у женщин, никогда не применявших КОК.
Риск рака молочной железы увеличивается у женщин в менопаузе, применяющих системную заместительную гормональную терапию (таблетки или препараты, наносимые на кожу). Риск выше у женщин, которые применяют комбинацию эстрогена и прогестогена, чем у тех, кто принимает только препараты эстрогена. Необходимо также тщательно ознакомиться с информацией о препарате с содержанием эстрогена, применяемого в терапии. Внематочная беременность.


Возможность внематочной беременности следует рассмотреть при появлении боли в нижней части брюшной полости, особенно при отсутствии менструаций, или если кровотечения появляются у женщины, у которой была аменорея. Женщины с предыдущими внематочными беременностями, хирургическими операциями на трубах или инфекционными заболеваниями органов малого таза в анамнезе относятся к группе повышенного риска внематочной беременности.
Абсолютный риск внематочной беременности у женщин, применяющих систему Мирена, ниже, поскольку общая вероятность беременности ниже у женщин, использующих систему Мирена, чем у женщин, не применяющих никакого метода контрацепции. В ходе проспективного неинтервенционного когортного исследования с периодом наблюдения в течение 1 года частота беременностей у женщин, применяющих ВМС Мирена, составила 0,02%. В ходе клинических исследований абсолютная частота внематочной беременности у женщин, применяющих ВМС Мирена, составляла примерно 0,1% в год. Этот показатель ниже, чем у женщин, не пользующихся контрацептивами вообще (0,3-0,5% в год). Однако если женщина с установленной системой Мирена беременеет, относительный риск внематочной беременности повышен. Если во время осмотра нити удаления визуально отсутствуют в шейке матки, следует исключить беременность

.
Нитки, возможно, вошли в матку или шейку матки и могут снова появиться во время следующей менструации. Если беременность была исключена, нити можно удалить из цервикального канала подходящим инвентарем. Если нити не удается, следует рассмотреть возможность перфорации или экспульсии. Чтобы убедиться в правильном расположении системы, можно использовать ультразвуковую диагностику. Если нет возможности провести ультразвуковое обследование или ультразвуковое обследование не дало желаемых результатов, для определения размещения системы Мирена можно воспользоваться рентгенологическим исследованием.
Кисты яичников
Из-за того, что контрацептивный эффект системы Мирена главным образом связан с местным действием прогестина, у женщин репродуктивного возраста овуляторные циклы с разрывом фолликула обычно протекают нормально. Иногда атрезия фолликула задерживается, и развитие фолликула может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически нельзя отличить от кист яичника. Кисты яичников были диагностированы примерно у 7% женщин, пользовавшихся системой Мирена. Большинство таких фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться тазовыми болями или диспареунией.
В большинстве случаев кисты яичников исчезают самопроизвольно в течение 2-3 месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется регулярно проводить ультразвуковые исследования или другие диагностические/терапевтические процедуры. В редких случаях может возникнуть потребность в хирургическом вмешательстве.
Психические расстройства
На фоне применения гормональных контрацептивов может возникнуть угнетенное настроение и депрессия (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным и является фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменении настроения и появлении симптомов депрессии, включая вскоре после начала приема.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Применение системы Мирена противопоказано в период беременности или в случае подозрения на беременность (см. раздел «Противопоказания»).
Если женщина забеременела при установленной системе Мирена, необходимо удалить систему как можно быстрее, поскольку любой внутриматочный контрацептив, оставшийся в матке во время беременности, увеличивает риск выкидыша и преждевременных родов. Удаление системы Мирена может привести к спонтанному аборту. Если женщина желает сохранить беременность и не имеет возможности удалить систему, ее следует проинформировать о риске для ребенка и возможных последствиях преждевременных родов. Течение такой беременности требует тщательного наблюдения. Следует исключить внематочную беременность. Врач должен посоветовать женщине информировать его обо всех симптомах, которые могут быть связаны с осложнениями беременности, например судорожная боль в брюшной полости с повышением температуры.
Кроме того, нельзя исключить повышенный риск вирилизирующих эффектов у плода женского пола из-за внутриматочного влияния левоноргестрела. Сообщалось об единичных случаях маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после местного влияния левоноргестрела во время беременности с гормональной ВМС в матке.
Лактация
Суточная доза и концентрация левоноргестрела в плазме крови ниже при применении системы Мирена, чем при многих других методах гормональной контрацепции, однако левоноргестрел был обнаружен в грудном молоке. Около 0,1% дозы левоноргестрела попадает в организм грудного ребенка во время грудного вскармливания. Гормональные контрацептивы не рекомендуется применять как средства первого выбора во время кормления грудью, но препараты с содержанием только прогестогена являются препаратами выбора после негормональных методов. Не было выявлено вредного влияния на рост и развитие ребенка при применении системы через шесть недель после родов. Методы с использованием только прогестагенов продемонстрировали отсутствие влияния на количество или качество грудного молока.
После удаления системы Мирена фертильность
женщины восстанавливается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.
Система Мирена вводится в полость матки и эффективно действует в течение 6 лет при применении с целью контрацепции и 5 лет при применении по показаниям идиопатическая меноррагия, гиперменорея, дисменорея и местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами.
Рекомендуется, чтобы систему Мирена вводил только врач, имеющий опыт ввода системы и/или прошедший обучение по вводу системы.
Применение в целях контрацепции.
Женщинам репродуктивного возраста систему Мирена можно вводить в полость матки в течение 7 дней после начала менструации. Произвести замену системы Мирена на новую систему можно в любой день менструального цикла. Систему можно вводить сразу после аборта.
Послеродовое введение следует отложить до полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов. Если инволюция наступает медлительно, целесообразно разглядеть вопрос о внедрении системы через 12 недель после родов. В случае затруднений при введении системы и/или необычной боли или кровотечения в течение или после введения следует немедленно провести физикальное обследование и УЗИ с целью исключения перфорации. Проведение только физикального обследования (проверка нитей) может быть недостаточным для исключения частичной перфорации.
Систему Мирена нельзя использовать как посткоитальный контрацептив. Система Мирена должна быть удалена через 6 лет при применении с целью контрацепции и через 5 лет при применении по другим показаниям. Если женщина желает использовать тот же метод контрацепции, тогда можно ввести новую систему.
Если пациентка не желает забеременеть, женщине репродуктивного возраста следует производить удаление системы в течение семи дней после начала менструации, если менструальный цикл сохранен. Если удалить систему среди менструального цикла или если у женщины отсутствуют регулярные менструальные кровотечения и если за неделю до удаления женщина имела половые отношения, она рискует забеременеть. Для обеспечения постоянного/непрерывного контрацептивного эффекта следует немедленно установить новую систему или использовать альтернативный метод контрацепции. Применение для лечения меноррагии, гиперменореи и дисменореи. Система Мирена вводится в полость матки в течение семи дней после начала менструации. Произвести замену системы Мирена на новую систему можно в любое время менструального цикла. Использование системы Мирена для защиты эндометрия во время заместительной терапии эстрогенами .




Для женщин, применяющих систему Мирена в составе заместительной гормональной терапии, возможно ее использование в комбинации с пероральными или трансдермальными препаратами, содержащими эстроген. Поскольку кровомазание в течение первых месяцев лечения является распространенным явлением, перед введением системы Мирена необходимо взять соскоб из полости матки для оценки состояния эндометрия. Если женщина продолжает использовать систему Мирена как часть заместительной терапии гормонами, когда больше нет необходимости в контрацепции, соскоб эндометрия следует принимать только в случае возникновения кровотечения после начала терапии эстрогенами или в случае возникновения позже в процессе терапии. Мирена можно вводить женщинам с аменореей в любой день или в последние дни менструации или кровотечения отмены.
Во время лечения меноррагии и во время локального лечения прогестогенами в комбинации с эстрогензаместительной терапией система Мирена в течение 5 лет выделяет достаточное количество левоноргестрела для предотвращения пролиферации эндометрия. При замене системы Мирена на новую ее можно сразу вводить в полость матки.
Систему Мирена следует удалять осторожно, потянув за нити хирургическим пинцетом. Если нити незаметны, а система находится в полости матки, ее можно извлечь с помощью подходящего инструмента. Для этого может потребоваться провести расширение цервикального канала или принять другие меры. Введение или удаление системы может сопровождаться кратковременной болью и кровотечением. Процедура может спровоцировать вазовагульную реакцию или приступ у женщин, больных эпилепсией.
После удаления системы Мирена следует проверить и убедиться, что она удалена полностью. Во время сложных удалений были зарегистрированы единичные случаи, когда цилиндр с гормоном проходил по горизонтальным плечикам, скрывая их внутри. Это не требует дальнейшего вмешательства, если было установлено, что удалена вся система. Узелки горизонтальных плечиков обычно не допускают полного отделения цилиндра от Т-образного корпуса.
Инструкции по введению внутриматочной системы с левоноргестрелом Мирена
(20 мкг/24 ч)
Подготовка пациентки перед введением системы
· Провести гинекологическое обследование женщины, чтобы установить размер и положение матки, выявить, нет ли у пациентки острых инфекционных заболеваний половых органов или других противопоказаний для использования системы Мирена, а также с целью исключения беременности.
· Установить вагинальное зеркало так, чтобы видеть шейку матки и тщательно обработать шейку матки и влагалище соответствующим антисептическим раствором.
· Если нужно, можно воспользоваться помощью ассистента.
· захватить верхнюю губу шейки матки зажимом. При загибе матки захватить нижнюю губу шейки матки зажимом. Как показывает практика, цервикальный канал распрямляется, если слегка потянуть зажимом. В течение процедуры введения зажим остается на месте, чтобы поддерживать легкое натяжение шейки матки против силы толкания во время введения.
Осторожно перемещают зонд по полости матки ко дну, чтобы определить направление цервикального канала и глубину полости матки (по результатам зондирования) и исключить наличие патологий матки (например маточной перегородки, фибром подслизистой оболочки) или наличие неудаленного внутриматочного контрацептива. Если цервикальный канал слишком узок, рекомендуется произвести расширение канала, при этом можно применить анальгетики или провести парацервикальную блокаду.
1.
Сначала полностью открыть стерильную упаковку (Рис.1). После этого использовать стерильное оборудование и перчатки.



Рис. 1

2. Толкать ползун вперед в направлении стрелки в дальнее положение для зарядки системы Мирена в трубку для ввода (Рис.2).

Рис. 2

ВАЖНО!  Не следует тянуть ползун вниз, поскольку это может привести к преждевременному высвобождению системы Мирена. После высвобождения систему нельзя зарядить в устройство повторно.

3. Держать ползун в самом дальнем положении и установить верхний край фланца в соответствии с глубиной матки, определенной с помощью зонда (Рис. 3).	Рис. 3
4. Держа ползун в самом дальнем положении, продвигать устройство для введения через цервикальный канал в матку, пока фланец не окажется на расстоянии 1,5-2 см от шейки матки (Рис. 4).	Рис. 4

ВАЖНО! Не нужно толкать устройство для ввода слишком сильно. При необходимости расширить цервикальный канал.

5. Крепко держать устройство для ввода и тянуть ползун к метке , чтобы раскрыть горизонтальные плечики системы Мирена (Рис. 5). Для полного вскрытия необходимо подождать 5-10 секунд.

Рис. 5

6. Продвигать устройство для введения осторожно до дна матки, пока фланец не коснется шейки матки . Теперь система Мирена находится в положении у дна матки (рис. 6).	Рис. 6
7. Прочно удерживая устройство для ввода в одном положении, снять его с системы Мирена, отведя ползун полностью вниз . Осторожно вывести устройство для введения из матки, держа ползун в самом дальнем положении. Обрезать нити , оставив снаружи шейки матки примерно по 2-3 см.	Рис. 7

ВАЖНО! При подозрении, что система установлена в неправильном положении, следует проверить ее расположение (например, с помощью ультразвукового исследования). Удалить систему, если она неправильно расположена в полости матки.
Удаленную систему нельзя устанавливать вторично.

Удаление/замена Систему Мирена можно удалить, потянув зажим за нитки (Рис. 8). Вы можете установить новую систему Мирена сразу после удаления старой.

Рис. 8

Мирена поставляется с картой пациентки, вложенной в картонную пачку. Заполните карточку пациентки и отдайте ее пациентке после установки системы.

Дети.
Препарат не показан для применения до наступления менархе.

Передозировка.
Невозможно.

Побочные реакции.
Субъективные нежелательные эффекты могут возникать в первые месяцы после введения системы, они обычно ослабляются со временем. Дополнительно к побочным реакциям, указанным в разделе «Особенности применения», у женщин, применявших систему Мирена, наблюдались нижеследующие побочные реакции.
Очень частые побочные реакции (наблюдавшиеся у более 10% женщин) включают маточные/влагалищные кровотечения (в том числе кровомазание), олигоменорею, аменорею, незначительное увеличение фолликулов.
У женщин репродуктивного возраста количество дней кровомазания в месяц снижается постепенно с девяти до четырех дней в течение первых шести месяцев. После первого месяца применения у 20% женщин отмечаются продолжительные кровотечения (более восьми дней). У многих женщин после этого длительность менструаций сокращается, и через три месяца применения длительные кровотечения наблюдались только у 3% женщин. В ходе клинических исследований у 17% женщин в течение первого года применения системы наблюдалась аменорея продолжительностью не менее трех месяцев. До конца шестого года применения системы Мирена длительные и нерегулярные кровотечения наблюдались соответственно у 2% и 15% женщин, аменорея - у 24% и редкие кровотечения - у 31% женщин.
При применении системы Мирена в качестве местной прогестогеновой терапии в комбинации с заместительной терапией эстрогенами у большинства женщин наблюдается кровомазание и нерегулярные кровотечения в течение первых месяцев лечения. Кровотечения и кровомазание постепенно уменьшаются и почти у 40% женщин прекращаются в течение последних трех месяцев первого года применения системы. У женщин в перименопаузе нарушение менструальных кровотечений наблюдается чаще, чем у женщин в постменопаузе.
Частота выявления доброкачественных кист яичника зависит от применяемого метода диагностики. У 7% женщин, применявших систему, были диагностированы доброкачественные кисты яичника как побочная реакция. В большинстве случаев увеличение фолликулов бессимптомно и исчезает спонтанно в течение трех месяцев.
В таблице 4 представлены обобщенные данные по побочным реакциям по классам систем органов MedDRA. Их частота базируется на данных клинических исследований.

Таблица 4. Побочные реакции

Для описания конкретной побочной реакции и связанных состояний использовались наиболее приемлемые термины MedDRA.

* Эта частота базируется на данных проспективного неинтервенционного когортного исследования, которое показало, что кормление грудью на момент установки системы и установка системы до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел «Особенности применения»). Частота перфораций составляла «нечасто» в ходе клинических исследований с применением ВМС Мирена, исключавших кормящих грудью женщин.
инфекции. Были сообщения о случаях сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А) после введения внутриматочных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»).
Беременность, послеродовой и перинатальный период. Если женщина с установленной внутриматочной системой забеременела, существует повышенный относительный риск внематочной беременности (см. раздел «Особенности применения»).
Репродуктивная система и молочные железы. О случаях рака молочной железы также сообщалось в связи с применением ВМС (частота неизвестна; см. раздел «Особенности применения»).
Сообщения о нежелательных побочных реакциях.
Сообщения о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых нежелательных побочных реакциях.

Срок годности.
3 года.

Условия хранения.
Хранить при температуре выше +30 °С в защищенном от влаги и прямом солнечном свете месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.
Устройство для ввода запаяно в отдельный блистер, одна сторона покрытия легко снимается. Внутриматочная система и устройство для ввода упакованы в стерильный, запаянный мешочек с маркировкой на украинском языке, который помещается в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению и картой пациентки с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер Оу, Финляндия/Bayer Oy, Finland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Пансионти 47, 20210, Турку, Финляндия / Pansiontie 47, 20210, Turku, Финляндия.