Метотрексат Эбеве таблетки 10 мг контейнер №50

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ «ЭБЕВО»
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг метотрексата;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотрексат «Эбеве» 2,5 мг: плоские круглые таблетки со скошенными краями, светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 10 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код ATXL04A X03.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATXL01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат - производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидным артритом неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьируется от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические свойства.

Показания.

Противорематическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезненно модифицирующими противоревматическими препаратами (ХМПРП).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно бляшкового типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечение, PUVA-терапии и применение ретиноидов.

Как цитостатический препарат. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.

· тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).

· стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

· заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· печеночная недостаточность.

· нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· иммунодефицит.

· злоупотребление алкоголем.

· нарушения со стороны системы крови в анамнезе.

· период беременности или кормления грудью.

· вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя при лечении метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое воздействие на кроветворную систему и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 ч после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать повышение токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, приводят к снижению канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность необходима при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явлениях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность и даже отдельные летальные случаи.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторураторуцилу (п5). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего не прогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Копестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головных болей до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Таким образом, сопутствующее применение может потребовать корректировки дозы.

Пириметамин или ко-тримоксазол , применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты в результате воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфонамидами и метотрексатом).

Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, например этретинат, и метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует соблюдать осторожность при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза.

У некоторых пациентов с псориазом, получивших лечение метотрексатом в комбинации с терапией PUVA , сообщалось о раке кожи.

Холестирамин может увеличить почечный вывод метотрексата, приостанавливая печеночно-кишечную циркуляцию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветерацетама и метотрексата снижает клиренс мето-трексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветерацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и ознакомленных с возможными рисками применения метотрексата.

Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приёма. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю.

Токсичность

Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.

Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), такие как асциты и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови более длительный и могут привести к возникновению неожиданной токсичности.

Если возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу.

При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза преобладает над риском тяжелой миелосупрессии.

В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста отмечалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. «Противопоказания»).

После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т.ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани 

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

Случаи серьезных побочных неврологических эффектов от головных болей до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.

Особая осторожность требуется при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств и метотрексата. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

Метотрексат может вызвать острый и хронический гепатит с возможным летальным исходом печеночной токсичности (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Они обычно временные и бессимптомные и не являются предварительными признаками дальнейшего заболевания печени.

Хроническая токсичность обычно проявляется после введения в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5°С. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствовали о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие увеличивается вследствие злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведённая после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрируют гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза.

Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита B или обострению гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.

Функция почек

Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемеза, стула черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.

Нервная система

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.

Функция легких

При лечении пациентов с нарушением функции легких необходима особая осторожность.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, грудная боль, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмо свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсии легких показали разные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). В случае подозрения на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции, опухоли и т.д. Метотрексат-индуцируемые заболевания легких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,

Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, и были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов во время каждого визита к врачу.

Пациентам следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония jirovecii, могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симтомы, следует учесть возможность развития пневмоцистной пневмонии jirovecii.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Иммунная система

Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые при лечении метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразование

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

Добавки фолиевой кислоты 

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.

Прием фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеци. и увеличение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Тератогенность - риск репродуктивной токсичности

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов ((АLТ, АST, ЛФ)), билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографии. грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование для исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C).

В зависимости от дозировки или применяемого протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратация, снижение рН мочи, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровней метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов может также наблюдаться медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.

Во время терапии (в течение первых 6 месяцев - по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем - по крайней мере 1 раз в 3 месяца) проводить следующие исследования:

Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов ( ежедневно или еженедельно) .

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.

Функциональные печеночные пробы . Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности злоупотреблявших алкоголем до начала лечения; в которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; имеющих заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; которые больны сахарным диабетом, ожирением; которые ранее контактировали с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у 13-20% пациентов. Такое повышение обычно не требует изменения режима дозировки. Однако устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжелую гепатотоксичность.

При длительном повышении уровней печеночных ферментов может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. В любом случае пациентам с длительным нарушением функции печени прием метотрексата следует прекратить. Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать развитие поражения печени, которое можно было бы выявить морфологическими средствами, т.е. даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени. При длительном повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или дополнительных перерывов в курсах терапии.

Функциональные почечные пробы и мочеисследование. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует снизить. При уровнях креатинина сыворотки свыше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) следует часто проводить медицинское освидетельствование. Особенно это касается приема дополнительных лекарственных средств, негативно влияющих на элиминацию метотрексата, вызывающих поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные средства) или могут приводить к нарушению кроветворения.

При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств не рекомендуется.

Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующей в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы. Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К числу типичных симптомов, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью извлечения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых дозировок.

Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациенты должны быть полностью проинформированы о риске развития пневмонии и обращаться немедленно к врачу в случае стойкого кашля или затруднения дыхания.

Кроме того, сообщали о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii , могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например, опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Биопсия печени

Польза от биопсии печени для контроля гепатотоксичности при ревматологических и дерматологических показаниях не подтверждена.

При длительном лечении метотрексатом наиболее тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, биопсию печени следует проводить из-за риска гепатотоксичности. Это необходимо, поскольку фиброз или цирроз наличествует даже если результаты функциональных печеночных тестов в пределах нормы. Эти поражения часто можно обнаружить только при биопсии.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами

Биопсия печени

Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Если результат биопсии печени свидетельствует о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые отменяют биопсию печени или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника).

При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить; При легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно, изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены относительно часты. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не противопоказаны к началу терапии метотрексатом или ее прекращение, лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено у пациентов, получавших лечение по неонкологическим показаниям.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных исходов вследствие перфорации кишечника.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.

Применение детям младше 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных относительно эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). При УФ-облучении с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).

Метотрексат «Эбеве» содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.

Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексата.

Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Должную неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение двух первых недель - один раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц.

Применение у пациентов пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать предмет выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь роковые последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

Как мера пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о гибели плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

· Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

· Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое влияние на грудных детей, метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии.

Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат оказывает негативное влияние на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может спровоцировать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и некоторое время после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Метотрексат "Эбеве" должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Врач должен иметь опыт лечения метотрексатом и знать о рисках, связанных с такой терапией. Ревматоидные и дерматологические заболевания

Важные предупреждения о дозировке метотрексат:

Для лечения ревматоидных заболеваний или кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю . Неправильная дозировка может привести к тяжелым нежелательным эффектам или даже к летальному случаю.

Препарат принимать 1 раз в неделю .

Врачу, выписывающему рецепт, следует отметить на рецепте день приема препарата. Пациенты должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять только один раз в неделю . Желательно установить фиксированный день недели как день введения метотрексата.

Метотрексат «Эбеве» следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; альтернативно планируемую недельную дозу можно разделить на три раза и принять в течение 24 часов (с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Начальная доза составляет 7,5 мг 1 раз в неделю перорально. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение 12 недель или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 нед лечения недельную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Пероральную дозу можно разделить на три приема с 12-часовым интервалом один раз в неделю. Еженедельный пероральный прием, как правило, состоит из 2-3 разделенных доз, принимаемых с интервалом примерно 12 часов, а в другие дни недели - перерыв в приеме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник, вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приеме метотрексата до следующей недели).

Еженедельную дозу можно принимать один раз натощак. Еду употреблять в пищу после приема препарата.

Обычная оптимальная дозировка находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. Введение доз, превышающих 20 мг/нед, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. При неэффективности пероральной дозы следует перейти на парентеральное применение. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой путь введения рекомендуется пациентам, у которых недостаточная абсорбция пероральной формы метотрексата или пациентам, у которых плохая переносимость пероральной формы.

Показано дополнительное замещение фолиевой кислоты 5 мг дважды в неделю, за исключением дня введения.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-8 недель терапии.

При отсутствии терапевтического эффекта через 8 нед лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающая доза препарата должна быть снижена до максимально возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении исходного эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться снова через 3-6 недель.

Как цитостатический препарат.

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2, более высокие дозы необходимо вводить парентерально.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат "Эбеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина

Лечение пациентов с нарушениями функций печени

Метотрексат «Эбеве» назначать с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функций печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста. Кроме того, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности.

Пациенты у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты):

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата.

Способ применения:

Для орального применения.

Таблетки следует глотать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов).

Врач решает вопрос об общей продолжительности лечения.

Дети.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка.

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после орального, так и внутривенного или внутримышечного введения.

Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Наиболее частыми являются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда имевших летальные последствия, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль. При понижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивания мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистых оболочек, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки). См. раздел 4.5. Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых старше 50 лет.

Побочные реакции.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от дозы, способа применения и продолжительности лечения лекарственным средством. Метотрексат «Эбеве». Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим тщательный контроль со стороны врача.

Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, метода и длительности внедрения метотрексата. Воспаление слизистой возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Чаще сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.

Язвы слизистой полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

Очень часто: ≥ 1/10; частые: ≥1/100, <1/10; нечастые: ≥1/1000, <1/100; единичные: ≥1/10000, <1/1000; редкие: <1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Частые: опоясывающий лишай; нечастые: оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальные исходы; единичные: сепсис (включая летальные исходы); редки: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т.ч. пневмония), рассеянное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii ; частота не известна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы*

Очень частые: тромбоцитопения, лейкопения; частые: анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз; единичные: мегалобластическая анемия; редкие: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; редкие: гипогамаглобулинемия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия; единичны: колебания настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы

Очень часты: головная боль, головокружение; частые: сонливость, парестезия; нечастые: гемипарез, спутанность сознания; единичные: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатию; редкие: усталость мышц и боли в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва; частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит; единичные: нарушение зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз вены сетчатки; редкие: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца

Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит; единичны: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень частые: кашель; частые: легочные осложнения из-за интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальное последствие (несмотря на дозу или длительность лечения метотрексатом); редкие: легочный фиброз, плевральный выпот; единичные: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; редкие: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); нечастые: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; единичные: энтерит, гингивит, мелена; редкие: гематемез; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы*

Очень часто: увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина; нечастые: гепатотоксичность, жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; единичные: острый гепатит; редкие: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки*

Очень частые: алопеция; частые: экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже; нечастые: тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; единичные: акне, петехии, экхимоз, мультиформная эритема, эритематозная сыпь на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редкие: фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна: кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия и остеопороз; единичные: перелом в связи с напряжением; частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень часто: снижение клиренса креатинина; нечастые: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой (с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; единичны: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редкие: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нечасто: врожденные пороки у плода; единичные: аборт; редкие: гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез 

Нечасто: вагинальные язвы и воспаления; одиночные: преходящая олигоспермия; редкие: нарушение овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделение из влагалища, гинекомастия; частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часты: истощение, недомогание; нечастые: лихорадка*; редкие: озноб.

* Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

В редких случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи. хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 50 таблеток в полипропиленовом контейнере, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

или:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности .

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Регенсбург, Германия.

Или:

Отто-вон-Гюрике-Алле 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Барлебен, Германия.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Регенсбург, Германия.