Либератти таблетки для контрацепции по 0,02 мг/3 мг, 28 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЛІБЕРАТТІ®

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою (рожева) містить: етинілестрадіолу 0,02 мг, дроспіренону 3 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, прежелатиновий крохмаль (кукурудзяний), повідон К-30, кроскармелоза натрію, полісорбат 80, магнію стеарат, оболонка: opadry ® ІІ рожевий (спирт полівініловий частково гідрогенізований, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, плацебо (біла) містить: лактозу безводну, повідон К-30, магнію стеарат, оболонка: opadry ® ІІ білий (спирт полівініловий частково гідрогенізований, титану діоксид (Е171), макрогол 3350, тальк (Е553b)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без гравірування; плацебо: круглі білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без гравірування.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протизаплідна дія комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) базується на взаємодії різних чинників, найважливішими серед яких є пригнічення овуляції і зміна цервікальної секреції.

Окрім запобігання вагітності, КПК мають ще низку позитивних ефектів, котрі враховуються при виборі методу контролю народжуваності. Менструальний цикл стає регулярним, менструація - менш болючою, а кровотеча зменшується. Це знижує частоту виникнення залізодефіцитної анемії.

Дроспіренон, крім контрацептивних, має додаткові властивості, зокрема антимінералокортикоїдну активність, яка запобігає  підвищенню маси тіла та запобігає симптомам, пов'язаним із затримкою рідини. Він протидіє затримці натрію, що обумовлена естрогенами, забезпечуючи дуже добру переносимість та позитивні ефекти при передменструальному синдромі (ПМС). Застосування лікарського вивчалось у зв’язку з передменструальним дисфоричним розладом (ПМДР). ПМДР є тяжкою формою ПМС. У 3 фазі  двох плацебо-контрольованих досліджень за участю 500 жінок препарат показав клінічну ефективність щодо мінімізації симптомів ПМДР. У комбінації з етинілестрадіолом дроспіренон виявляє позитивний вплив на ліпідний профіль, підвищуючи вміст ліпопротеїдів високої щільності. Дроспіренон чинить антиандрогенну дію, що виявляється позитивним впливом на шкіру, зменшенням вираженості акне та продукування шкірного сала. Також дроспіренон не протидіє обумовленому етинілестрадіолом збільшенню рівня глобуліну, який зв'язує статеві стероїди (ГЗСС), що є корисним для зв'язування та інактивації ендогенних андрогенів.

У двох багатоцентрових, подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ефективності та безпечності застосування лікарського засобу при терапії acne vulgaris середньої тяжкості препарат продемонстрував клінічно та статистично значущий ефект як щодо первинних показників ефективності лікування (кількість запальних та незапальних елементів, загальна кількість висипань (елементів), кількість та відсоток жінок з «чистою» та «майже чистою» шкірою, які оцінювалися за шкалою ISGA, так і більшості вторинних показників.

Дроспіренон не має андрогенної, естрогенної, глюкортикоїдної та антиглюкортикоїдної активності, що в комбінації з антимінералокортикоїдними та антиандрогенними властивостями вказує на подібність фармакологічного та біохімічного профілю дроспіренону до натурального гормону прогестерону. Існують докази зниження ризику раку ендометрія та яєчників при застосуванні КПК. Доведено, що при застосуванні високодозованих КПК

(50 мкг етинілестрадіолу) знижується ризик виникнення кіст яєчників, запальних захворювань тазових органів, доброякісних захворювань молочних залоз та позаматкової вагітності. Чи стосується це низькодозованих КПК, остаточно не встановлено.

Не виявлено особливого ризику для людського організму під час проведення стандартних досліджень токсичності  КПК при багаторазовому їх прийманні, генотоксичності, канцерогенної дії та токсичності при репродукції. Проте слід враховувати, що статеві стероїди можуть сприяти росту певних гормонозалежних тканин та пухлин, що існували до цього.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування

Перорально прийнятий дроспіренон швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці, що становить 35 нг/мл, досягається приблизно через 1 - 2 години після одноразового перорального приймання. Біодоступність становить 76  - 85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність.

Розподіл

Після перорального застосування рівень дроспіренону в крові знижується в дві фази з періодом напіввиведення 1,6 ± 0,7 години та 27,0 ± 7,5 год. відповідно.

Дроспіренон зв'язується із сироватковим альбуміном, при цьому не з'єднуючись із ГЗСС, та кортикоїдозв'язуючим глобуліном. Тільки 3 - 5 % його загальної кількості в сироватці присутні у вільному стані.  Спричинене етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв'язування дроспіренону з протеїнами сироватки. Середній об'єм розподілу дроспіренону становить 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболізм

Дроспіренон повністю метаболізується після перорального застосування. Головними метаболітами в плазмі є кислотні форми дроспіренону, що утворюються при відкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, ці метаболіти формуються без залучення системи Р450.

У незначній кількості дроспіренон метаболізується цитохромом Р450 3А4 та продемонстрував здатність інгібувати цей фермент, а також цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 і цитохром Р450 2С19  іn vitro.

Виведення з організму

Швидкість  метаболічного  кліренсу  дроспіренону  із  сироватки  становить  приблизно 1,5 ± 0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється у незміненій формі тільки у дуже незначній кількості. Метаболіти виділяються із сечею та калом у співвідношенні від 1,2 до 1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Стан рівноваги

Упродовж циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці, що становить приблизно 60 нг/мл, досягається між 7-м та 14-м днем приймання. Рівні дроспіренону у крові збільшувалися в 2 - 3 рази як наслідок співвідношення термінального періоду напіввиведення та інтервалу дозування. Подальше збільшення рівня дроспіренону після терапії спостерігалася між циклами 1 і 6, проте після цього не відзначалося подальшо.

Окремі групи пацієнток

Жінки із порушенням функції нирок

Рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці у жінок з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) була порівнянною із такою жінок із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більше 80 мл/хв). Рівень дроспіренону в сироватці був у середньому на 37 % вищим у жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30  - 50 мл/хв)  порівняно з цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Застосування дроспіренону продемонструвало добру переносимість у всіх групах пацієнток. Показано, що приймання дроспіренону не має клінічно значущого ефекту на концентрацію калію в сироватці.

Жінки з порушенням функції печінки

У жінок із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом - П’ю) залежність середньої концентрації дроспіренону в сироватці від часу була порівнянною із цим показником у жінок із нормальною функцією печінки упродовж фаз всмоктування/розподілу зі схожими значеннями С max. Зниження концентрації дроспіренону в сироватці під час термінальної фази розподілу була приблизно у 1,8 разу більшою у добровольців із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, ніж у добровольців із нормальною функцією печінки. У добровольців із печінковою недостатністю середнього ступеня спостерігалося приблизно 50 % зниження уявного кліренсу при пероральному застосуванні  порівняно із цим показником у жінок із нормальною функцією печінки. Зазначене зменшення кліренсу не спричинило будь-якої різниці в концентраціях калію в крові між двома групами добровольців. Навіть за наявності діабету та при одночасному лікуванні спіронолактоном (два фактори, що зумовлюють схильність до гіперкаліємії) не спостерігалося зростання концентрації калію у сироватці вище верхньої межі нормального діапазону. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься пацієнтками із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас В за Чайлдом  - П’ю).

Етнічні групи

Вплив етнічних факторів на фармаінетику дроспіренону та етинілестрадіолу вивчався після одноразового та повторного щоденного прийому молодими здоровими жінками білої та азіатської раси. Результати показали, що етнічні відмінності не чинили клінічно вагомого впливу на фармаінетичні властивості дроспіренону та етинілестрадіолу.

Етинілестрадіол

Всмоктування

При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Максимальна сироваткова концентрація, що дорівнює 88 - 100 пкг/мл, досягається протягом 1 - 2 годин після одноразового перорального приймання. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і метаболізму при першому проходженні через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі зменшує біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % досліджуваних.

Розподіл

Рівні етинілестрадіолу у сироватці зменшуються двофазно, термінальна фаза характеризується періодом напіввиведення, що приблизно дорівнює 24 години. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно, зв'язується з альбумінами сироватки (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації ГЗСС у сироватці. Уявний об'єм розподілу дорівнює приблизно 5 л/кг.

Метаболізм

Етинілестрадіол метаболізується, головним чином, шляхом гідроксилювання ароматичного кільця з утворенням широкого спектра гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні у вільному стані та як кон'югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний кліренс етинілестрадіолу становить приблизно 5 мл/хв/кг.

Виведення з організму

Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненій формі. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться із сечею та жовчу у співвідношенні 4 : 6. Період напіввиведення метаболітів становить майже 1 добу.

Стан рівноваги

Стан рівноваги досягається у другій половині циклу застосування, коли концентрація етинілестрадіолу в сироватці збільшується в 1,4 - 2,1 разу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція (особливо підходить для жінок з гормонозалежною затримкою рідини та пов’язаними з нею симптомами); лікування нетяжкої форми вугрів звичайних у жінок, які обрали пероральну контрацепцію для запобігання вагітності; лікування симптомів передменструального дисфоричного розладу (ПМДР) у жінок, які обрали пероральну контрацепцію для запобігання вагітності.

Протипоказання.

Лікарський засіб Лібератті ® не слід застосовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів або захворювань. У разі, якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування препарату, його прийом слід негайно припинити.

·Венозні або артеріальні тромботичні/тромбоемболійні прояви (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії, інфаркт міокарда) або церебро-васкулярний розлад нині або в анамнезі.

·Наявність нині або в анамнезі продромальних симптомів тромбозу (наприклад транзиторне порушення мозкового кровообігу, стенокардія).

·Наявність тяжких або множинних факторів ризику розвитку венозного або артеріального тромбозу.

·Мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі.

·Цукровий діабет з ураженням судин.

·Тяжке захворювання печінки, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.

·Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.

·Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).

·Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.

·Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·Відома чи підозрювана вагітність.

·Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія пероральних контрацептивів та інших лікарських засобів (індукторів ферментів, деяких антибіотиків) може призводити до проривної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву. При лікуванні будь-яким із цих препаратів слід тимчасово застосовувати бар'єрний метод додатково до приймання КПК або обрати інший метод контрацепції. При лікуванні препаратами, що індукують мікросомальні ферменти,  бар'єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування.

При лікуванні антибіотиком (за винятком рифампіцину і гризеофульвіну) бар'єрний метод слід використовувати ще протягом 7 днів після його відміни. У разі, якщо бар'єрний метод все ще застосовується, а таблетки в поточній упаковці вже закінчилися, слід почати застосовувати таблетки з наступної упаковки без перерви в прийомі препарату.

Може спостерігатися взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, збільшуючи кліренс статевих гормонів (наприклад фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фельбамат, гризеофульвін та лікарські засоби, що містять звіробій).

Інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад невірапін) та їх комбінації також потенційно можуть впливати на метаболізм у печінці.

Результати деяких клінічних досліджень дають можливість припустити, що ентерогепатична циркуляція естрогенів може знижуватися при прийманні певних антибіотиків, що можуть знижувати концентрацію етинілестрадіолу (наприклад антибіотики пеніцилінового і тетрациклінового ряду).

Основні метаболіти дроспіренону в плазмі крові утворюються без залучення системи цитохрому Р450. Інгібітори цієї ферментної системи не впливають на метаболізм дроспіренону.

Лібератті® може вплинути на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, концентрація в плазмі та тканинах може збільшуватися (наприклад циклоспорин) або зменшуватися (наприклад ламотриджин).

На підставі досліджень інгібування in vitro та досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин та мідазолам як субстрати-маркери, встановлено, що взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з метаболізмом інших препаратів є малоймовірною.

Інші форми взаємодії

При одночасному застосуванні Лібератті ® з препаратами, що здатні підвищувати рівень калію в сироватці, теоретично можливим є його підвищення.

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів. Дроспіренон спричиняє збільшення активності реніну та альдостерону в плазмі, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Особливості застосування.

Циркуляторні порушення

На підставі результатів епідеміологічних досліджень припускається існування зв’язку між застосуванням КПК та підвищенням ризику виникнення венозних та артеріальних тромботичних і тромбоемболічних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії та цереброваскулярні явища. Наведені стани виникають рідко.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії є найвищим протягом першого року застосування КПК. Такий підвищений ризик існує після початку застосування КПК або відновлення застосування (після 4-тижневого або більшого проміжку у прийманні таблеток) того самого або іншого перорального контрацептиву. Дані на підставі великого проспективного дослідження свідчать, що цей підвищений ризик зберігається переважно упродовж перших 3 місяців.

Загальний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які застосовують низькодозовані контрацептиви (< 50 мкг етинілестрадіолу) у 2-3 рази вищий, ніж у тих, які їх ніколи не застосовували, і залишається нижчим, ніж ризик, асоційований з вагітністю і пологами. ВТЕ може загрожувати життю або призводити до летальних наслідків (у 1-2 % випадків ВТЕ).

Венозна тромбоемболія, що проявляється у вигляді венозного тромбозу та/або емболії легеневої артерії, може виникнути при застосуванні будь-якого КПК.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку або сітківки у жінок, які застосовують КПК.