Лансурф 20мг/8.19 мг №20 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу
Лансурф® 15 мг/6,14 мг (Lonsurf® 15 mg/6.14 mg)
Лансурф® 20 мг/8,19 мг (Lonsurf® 20 mg/8.19 mg)

Склад: діючі речовини: трифлуридин (trifluridine)/типірацил (tipiracil);

Лансурф 15 мг/6,14 мг: 1 таблетка містить 15 мг трифлуридину та 6,14 мг типірацилу (у вигляді 7,065 мг типірацилу гідрохлориду);

Лансурф 20 мг/8,19 мг: 1 таблетка містить 20 мг трифлуридину та 8,19 мг типірацилу (у вигляді 9,420 мг типірацилу гідрохлориду);

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), кислота стеаринова; плівкова оболонка для таблеток по 15 мг/6,14 мг: гіпромелоза, макрогол (8000), титану діоксид (E 171), магнію стеарат; плівкова оболонка для таблеток по 20 мг/8,19 мг: гіпромелоза, макрогол (8000), титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172), магнію стеарат; чорнило сірого кольору для нанесення маркування: шелак, заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172), титану діоксид (Е 171), індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), віск карнаубський, тальк.

Лікарська форма . Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: Лансурф 15 мг/6,14 мг: двоопукла таблетка круглої форми, вкрита плівковою оболонкою білого кольору, з маркуванням «15» на одному боці і «102» та «15 mg» ? на іншому, нанесеним сірими чорнилами;

Лансурф 20 мг/8,19 мг: двоопукла таблетка круглої форми, вкрита плівковою оболонкою блідо-червоного кольору, з маркуванням «20» на одному боці і «102» та «20 mg» ? на іншому, нанесеним сірими чорнилами.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, антиметаболіти.

Код ATX L01BC59.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка. 

Механізм дії. До складу Лансурфу входить антинеопластичний тимідиновий аналог нуклеозиду – трифлуридин та інгібітор тимідинфосфорилази (TPase) – типірацилу гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5 (масове співвідношення 1:0,471). Після проникнення в ракові клітини трифлуридин фосфорилюється тимідинкіназою, потім метаболізується в клітинах у субстрат дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) та вбудовується безпосередньо в ДНК, таким чином порушує функцію ДНК та запобігає проліферації клітин. Проте, після перорального застосування трифлуридин швидко розпадається під дією тимідинфосфорилази та швидко метаболізується. Через це до складу препарату було включено інгібітор тимідинфосфорилази, типірацилу гідрохлорид. У ході доклінічних досліджень комбінація трифлуридину та типірацилу гідрохлориду продемонструвала протипухлинну дію по відношенню до клітинних ліній колоректального раку, як чутливих до 5-фторурацилу (5-FU), так і стійких до нього. Цитотоксична дія комбінації трифлуридину та типірацилу гідрохлориду відносно до декількох ксенотрансплантатів пухлини людини має високий рівень кореляції із кількістю трифлуридину, вбудованого у ДНК. Це дозволяє зробити висновок, що це і є основний механізм дії. Фармакодинамічні ефекти. У ході відкритого дослідження за участю пацієнтів із поширеними солідними пухлинами не відзначалося клінічно значущого впливу Лансурфу на подовження QT/QTc інтервалу порівняно з плацебо. Клінічна ефективність і безпека. Клінічна ефективність і профіль безпеки Лансурфу оцінювалися в ході міжнародного, рандомізованого, подвійно сліпого, плацебоконтрольованого дослідження III фази (RECOURSE) за участю пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше отримували лікування цього захворювання. Первинною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (OS), а вторинними кінцевими точками ефективності були виживаність без прогресування захворювання (PFS), показник загальної відповіді (ORR) та показник контролю захворювання (DCR). Загалом було рандомізовано 800 пацієнтів у співвідношенні 2:1: одна група (534 учасники) отримувала Лансурф та оптимальну підтримуючу терапію, а інша (266 учасників) – плацебо та оптимальну підтримуючу терапію (ОПТ). Доза Лансурфу визначалася з урахуванням ППТ і величини початкової дози 35 мг/м2 /дозу. Пацієнти приймали препарат/плацебо перорально двічі на добу, після ранкової та вечірньої їди, упродовж 5 днів тижня із 2-денною перервою, протягом 2 тижнів, після яких наступала перерва у лікуванні тривалістю 14 днів. Така схема лікування застосовувалась кожні 4 тижні. Пацієнти продовжували лікування до появи прогресії захворювання або виникнення неприйнятної токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Профіль рандомізованих пацієнтів (800 учасників): медіана віку становила 63 роки, 61 % становили чоловіки, 58 % належали до європеоїдної раси, 35 % до монголоїдної (азіати) та 1 % до негроїдної (афроамериканці) рас; при цьому вихідний функціональний статус (PS) за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) всіх пацієнтів був 0 або 1.

Первинним осередком захворювання були товста кишка (62 %) або пряма кишка (38 %). На момент включення до дослідження статус гена KRAS був або диким (49 %), або мутантним (51 %). Середнє число попередніх ліній терапії метастатичного захворювання становило 3. Усім пацієнтам попередньо проводилася хіміотерапія на основі фторпіримідину, оксаліплатину або іринотекану. Усі, за винятком 1 пацієнта, отримували бевацизумаб, а також усі, окрім 2 пацієнтів із пухлинами із диким типом гена KRAS, отримували панітумумаб або цетуксимаб. З точки зору демографічних і вихідних характеристик захворювання 2 групи лікування були зіставними.

За результатами аналізу даних загальної виживаності (OS), отриманих в ході дослідження, (72 % випадків (574 пацієнти)) було доведено клінічно значущу та статистично достовірну перевагу Лансурфу в комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (ОПТ) щодо виживаності пацієнтів порівняно до плацебо в комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (відносний ризик (HR): 0,68; довірчий інтервал (CI) 95 % [ДІ] [від 0,58 до 0,81]; p < 0,0001) та медіана загальної виживаності становила 7,1 місяців порівняно з 5,3 місяців, відповідно, а показники 1-річної виживаності становили відповідно 26,6 % та 17,6 %. У пацієнтів, які отримували Лансурф і оптимальну підтримуючу терапію, показники виживаності без прогресування захворювання були достовірно кращими (відносний ризик: 0,48; 95 % ДІ [від 0,41 до 0,57]; p < 0,0001

Результати оновленого аналізу загальної виживаності, проведеного за даними 89 % (712 пацієнтів) випадків, підтвердили клінічно значущу та статистично достовірну перевагу Лансурфу в комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (ОПТ) щодо виживаності пацієнтів порівняно до плацебо в комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (відносний ризик: 0,69; 95 % ДІ [від 0,59 до 0,81]; p < 0,0001) та медіана загальної виживаності становила 7,2 місяців порівняно з 5,2 місяців, відповідно, а показники 1-річної виживаності становили відповідно 27,1 % та 16,6 %. Аналіз даних продемонстрував переваги Лансурфу за показниками загальної виживаності та виживаності без прогресування захворювання в усіх попередньо визначених підгрупах, у тому числі за расою, регіоном географічного розташування, віком (< 65; ? 65), статтю, функціональним статусом за шкалою ECOG, статусом гена KRAS, часом із моменту діагностування першого метастазу, кількістю метастатичних осередків та первинним пухлинним осередком. Переваги Лансурфу за показниками виживаності зберігалися при аналізі даних за всіма важливими прогностичними факторами, а саме, часом із моменту діагностування першого метастазу, функціональним статусом за шкалою ECOG та кількістю метастатичних осередків (відносний ризик: 0,69; 95 % ДІ [від 0,58 до 0,81]). Шістдесят один відсоток (61 %, 485 учасників) всіх рандомізованих пацієнтів отримував фторпіримідин в якості основи попередньої терапії, призначеної їм перед рандомізацією, та в 455 з них (94 %) на той час відзначалась рефрактерність до фторпіримідину. Переваги Лансурфу за показниками загальної виживаності зберігалися і серед цих пацієнтів (відносний ризик: 0,75, 95 % ДІ [від 0,59 до 0,94]). Серед усіх рандомізованих пацієнтів вісімнадцять відсотків (18 %, 144 учасники) до рандомізації отримували регорафеніб. Для цієї групи пацієнтів Лансурф також продемонстрував переваги за показниками загальної виживаності (відносний ризик: 0,69, 95 % ДІ [від 0,45 до 1,05]). Цей ефект відзначався також у групі пацієнтів, які раніше не отримували регорафеніб (відносний ризик: 0,69, 95 % ДІ [від 0,57 до 0,83]). Показник контролю захворювання (повна відповідь, часткова відповідь або стабілізація захворювання) був значно вищим у пацієнтів, які застосовували Лансурф (44 % порівняно з 16 %, p < 0,0001). Лікування Лансурфом у комбінації з оптимальною підтримуючою терапією призвело до статистично достовірного подовження показника функціонального статусу (PS) < 2 порівняно з групою, що отримувала плацебо в комбінації з оптимальною підтримуючою терапією. Медіана часу до досягнення показника PS ? 2 у групі лікування Лансурфом і групі плацебо становила відповідно 5,7 місяців і 4,0 місяців із показником відносного ризику 0,66 (95 % ДІ: [0,56, 0,78]), p < 0,0001). Пацієнти літнього віку. Кількість даних, отриманих у пацієнтів віком 75-84 років (60 осіб), є обмеженою. У дослідженні RECOURSE і дослідженні 2 фази, проведеному в Японії, не брав участі жоден пацієнт віком 85 років або старше. У пацієнтів віком < 65 років і ? 65 років ефект Лансурфу на показники загальної виживаності був подібним. Фармакокінетика. Всмоктування. При пероральному застосуванні Лансурфу із [14C]-трифлуридином абсорбувалося щонайменше 57 % введеного трифлуридину, і тільки 3 % прийнятої дози виводилося через фекалії. При пероральному застосуванні Лансурфу із [14C]-типірацилу гідрохлоридом абсорбувалося щонайменше 27 % введеного типірацилу гідрохлориду, і 50 % загальної радіоактивної дози було виявлено у фекаліях, з чого можна зробити висновок, що абсорбція типірацилу гідрохлориду в шлунково-кишковому тракті є помірною. Після однократного прийому Лансурфу (в дозі 35 мг/м2 ) у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами середні показники часу до пікової концентрації в плазмі (tmax) трифлуридину та типірацилу гідрохлориду становили приблизно 2 та 3 години відповідно. За результатами фармакокінетичного (ФК) аналізу даних, отриманих після багаторазового застосування Лансурфу (35 мг/м2 /дозу, двічі на добу протягом 5 днів на тиждень із 2-денною перервою упродовж 2 тижнів, після яких наступала перерва у лікуванні тривалістю 14 днів; така схема лікування застосовувалась кожні 4 тижні), площа під кривою «концентрація – час» від 0 до останньої вимірюваної концентрації (AUC0-last) для трифлуридину була приблизно втричі більшою і максимальна концентрація (Cmax) була приблизно вдвічі більшою після багаторазового застосування Лансурфу (День 12 Курсу 1), ніж після однократного прийому (День 1 Курсу 1). Однак, при послідовних курсах застосування Лансурфу (День 12 Курсів 2 та 3) не відзначалося акумуляції типірацилу гідрохлориду, а також подальшої акумуляції трифлуридину. Після багаторазового застосування Лансурфу (в дозі 35 мг/м2 /дозу двічі на добу) у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами середні показники часу до пікової концентрації в плазмі (tmax) трифлуридину та типірацилу гідрохлориду становили приблизно 2 години та 3 години відповідно. Вплив типірацилу гідрохлориду. При однократному застосуванні Лансурфу (35 мг/м2 /дозу) середній показник AUC0-last і Cmax для трифлуридину збільшились у 37 та 22 рази відповідно зі зменшеною варіабельністю порівняно до застосування трифлуридину у монотерапії (35 мг/м2 /дозу). Вплив їжі. При однократному застосуванні Лансурфу в дозі 35 мг/м2 14 пацієнтам із солідними пухлинами після стандартного прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для трифлуридину не змінилася, а показники Cmax трифлуридину, Cmax та AUC для типірацилу гідрохлориду знизилися приблизно на 40 % порівняно з показниками, отриманими при застосуванні препарату натще. У ході клінічних досліджень прийом Лансурфу відбувався через 1 годину після завершення ранкового та вечірнього прийомів їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Розподіл. Зв’язування трифлуридину з білками плазми людини становило понад 96 %, при цьому трифлуридин зв’язувався головним чином із альбуміном сироватки крові людини. Зв’язування типірацилу гідрохлориду з білками плазми становило менше 8 %. Після однократного застосування Лансурфу (35 мг/м2 ) в пацієнтів із поширеними солідними пухлинами, уявний об’єм розподілу (Vd/F) трифлуридину і типірацилу гідрохлориду становив 21 л та 333 л відповідно. Біотрансформація. У процесі метаболізму трифлуридин головним чином виводився за допомогою тимідинфосфорилази, формуючи неактивний метаболіт, 5-[трифторометил] урацил. Абсорбований трифлуридин метаболізувався та виділявся у сечу у вигляді ізомерів 5-[трифторометил] урацилу та глюкуроніду трифлуридину. Також було виявлено інші незначні метаболіти, 5-карбоксиурацил та 5-карбокси-2’-дезоксиуридин, але їхній рівень у плазмі та сечі був дуже низьким або остаточним. Типірацилу гідрохлорид не метаболізувався у фракції S9 печінки людини або в заморожених гепатоцитах людини. Типірацилу гідрохлорид був основним компонентом, а 6-гідроксиметилурацил був основним метаболітом у плазмі крові, сечі та фекаліях людини. Виведення. Після багаторазового застосування Лансурфу у рекомендованій дозі та схемі лікування середній період напіввиведення (t1/2) трифлуридину у День 1 Курсу 1 та День 12 Курсу 1 становив 1,4 та 2,1 години, відповідно. Середні показники t1/2 для типірацилу гідрохлориду в День 1 Курсу 1 та День 12 Курсу 1 становили 2,1 та 2,4 години, відповідно. Після однократного застосування Лансурфу (35 мг/м2 ) у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показники кліренсу при пероральному прийомі (CL/F) для трифлуридину і типірацилу гідрохлориду становили 10,5 та 109 л/год. відповідно. Після однократного перорального застосування Лансурфу з [14C]-трифлуридином загальна кумулятивна екскреція радіоактивної речовини становила 60 % від прийнятої дози. Більша частина радіоактивної речовини виводилася із сечею (55 % дози) протягом 24 годин, а виведення з фекаліями та повітрям, що видихається, становило менше 3 % в обох випадках. Після однократного перорального застосування Лансурфу з [14C]-типірацилу гідрохлоридом кількість виведеної радіоактивної речовини становила 77 % від прийнятої дози, 27 % якої виводилися із сечею та 50% із фекаліями. Лінійність/нелінійність. У ході дослідження, спрямованого на підбір дози (від 15 до 35 мг/м2 двічі на добу), було продемонстровано тенденцію до збільшення площі під кривою «час-концентрація» від часу 0 до 10 годин (AUC0-10) для трифлуридину у більшій мірі, ніж очікувалося при збільшенні дози; проте показники кліренсу при пероральному прийомі (CL/F) та об’єму розподілу (Vd/F) трифлуридину головним чином були незмінними при застосуванні препарату в дозах від 20 до 35 мг/м2 . Інші характеристики концентрації трифлуридину та типірацилу гідрохлориду продемонстрували пропорційну залежність від дози препарату. Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів Вік, стать та раса. За результатами популяційного ФК аналізу, не було виявлено клінічно значущого впливу віку, статі або раси на фармакокінетику трифлуридину або типірацилу гідрохлориду. Порушення функції нирок. Із 533 учасників дослідження RECOURSE, які отримували Лансурф, у 306 (57 %) пацієнтів функція нирок була в нормі (CrCl ? 90 мл/хв.), 178 (33 %) пацієнтів були з порушенням функції нирок легкого ступеня (CrCl 60-89 мл/хв.) та 47 (9 %) ? з порушенням функції нирок помірного ступеня (CrCl 30-59 мл/хв.), при цьому не було отримано даних стосовно 2 пацієнтів. Пацієнти із порушенням функції нирок тяжкого ступеня не були включені у дослідження. За результатами популяційного ФК аналізу було встановлено, що концентрація Лансурфу у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (CrCl = 60-89 мл/хв.) була подібною до концентрації у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CrCl ? 90 мл/хв.). У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (CrCl = 30-59 мл/хв.) концентрація Лансурфу була більшою. Теоретично розрахований показник (CrCl) мав високу коваріабельність для перорального кліренса CL/F в обох кінцевих моделях трифлуридину та типірацилу гідрохлориду. Середнє відношення показників AUC у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (38 учасників) і порушенням функції нирок помірного ступеня (16 учасників) порівняно до показників пацієнтів із нормальною функцією нирок (84 учасники) становило відповідно 1,31 та 1,43 для трифлуридину, і 1,34 та 1,65 для типірацилу гідрохлориду. Фармакокінетика трифлуридину та типірацилу гідрохлориду не вивчалася у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня або нирковою недостатністю в кінцевій стадії (див. розділ «Особливості застосування»). Порушення функції печінки. За результатами популяційного ФК аналізу було встановлено, що показники функції печінки, у тому числі лужна фосфатаза (ЛФ, 36- 2322 Од/л), аспартатамінотрансфераза (АСТ, 11-197 Од/л), аланінамінотрансфераза (АЛТ, 5-182 Од/л) та загальний білірубін (0,17-3,20 мг/дл) не мали значної коваріабельності для ФК параметрів трифлуридину або типірацилу гідрохлориду. Було виявлено, що альбумін сироватки крові значно впливає на кліренс трифлуридину з негативною кореляцією. При низьких показниках альбуміну від 2,2 до 3,5 г/дл, відповідні показники кліренсу коливаються від 4,2 до 3,1 л/год. У спеціальному дослідженні з вивчення фармакокінетики трифлуридину та типірацилу гідрохлориду за участю онкологічних пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (групи B і C відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США) та пацієнтів із нормальною функцією печінки не відзначалося клінічно значущої різниці у показнику середньої концентрації. У п’яти з 6 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня та у двох з 8 пацієнтів з групи контролю спостерігалося підвищення рівня білірубіну 3 або 4 ступеня. Кореляції між ФК характеристиками та рівнем АСТ та/або загального білірубіну в крові ані для трифлуридину, ані для типірацилу гідрохлориду встановлено не було. Співвідношення періоду напіввиведення (t1/2) та акумуляції трифлуридину і типірацилу гідрохлориду були схожими для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного або легкого ступеня та пацієнтів із нормальною функцією печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня потреби в коригуванні початкової дози немає (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосовувати Лансурф у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного або тяжкого ступеня не рекомендується у зв’язку із високою частотою виникнення гіпербілірубінемії 3 або 4 ступеня у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного ступеня (див. розділ «Особливості застосування»). Гастректомія. Не було можливості вивчити вплив гастректомії на ФК параметри на підставі популяційного ФК аналізу, оскільки лише декілька пацієнтів були після гастректомії (1 % від загальної кількості). Дослідження лікарської взаємодії in vitro. Трифлуридин є субстратом тимідинфосфорилази, але він не метаболізується цитохромом Р450 людини (CYP). Типірацилу гідрохлорид не метаболізується ані фракцією S9 печінки людини, ані замороженими гепатоцитами. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид та 5-[трифторометил] урацил (неактивний метаболіт трифлуридину) не інгібує ізоформи цитохрому CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4/5). Дослідження in vitro показали, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид і 5-[трифторометил] урацил не чинили індукційної дії на ізоформи цитохрому CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5 людини. Тому не очікується, що трифлуридин та типірацилу гідрохлорид можуть спричинити або вступити у суттєву лікарську взаємодію, опосередковану ізоформами цитохрому CYP. У дослідженні in vitro оцінювали абсорбцію трифлуридину та типірацилу гідрохлориду та їх вплив на ефлюксні транспортери (трифлуридин із MDR1, OATP1B1, OATP1B3 та BCRP; типірацилу гідрохлорид із OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 та BCRP). За даними дослідження in vitro, ані трифлуридин, ані типірацилу гідрохлорид не були інгібіторами абсорбції або субстратами для ефлюксних транспортерів, за винятком транспортерів OCT2 і MATE1. В умовах in vitro типірацилу гідрохлорид інгібував транспортери OCT2 і MATE1, але при концентраціях, значно вищих за концентрацію в плазмі крові людини Cmax в рівноважному стані. Тому, малоймовірно, що ця речовина може спричинити взаємодію з іншими лікарськими засобами при застосуванні в рекомендованих дозах через інгібування транспортерів OCT2 і MATE1. Перенесення типірацилу гідрохлориду транспортерами OCT2 і MATE1 може бути порушено при одночасному застосуванні Лансурфу з інгібіторами транспортерів OCT2 і MATE1. Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою. Ефективність і профіль безпеки Лансурфу порівнювали між групами з високою (> медіани) та з низькою (? медіани) концентрацією на підставі середніх значень AUC для трифлуридину. Показник загальної виживаності виявився кращим в групі з більшою величиною AUC порівняно до групи з меншою величиною AUC (середні показники загальної виживаності становили 9,3 та 8,1 місяців, відповідно). На етапі подальшого спостереження показники були кращими в усіх групах AUC порівняно з групою плацебо. Нейтропенія ? 3 ступеня виникала частіше у групі з більшою величиною AUC трифлуридину (47,8 %), порівняно з групою з меншою величиною AUC трифлуридину (30,4 %).

Клінічні характеристики.

Показання. Лансурф показаний для лікування дорослих пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше проходили лікування або яким не показане застосування наявних видів терапії, у тому числі хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану, а також застосування анти-VEGF та анти-EGFR засобів.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У ході досліджень in vitro було встановлено, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид і 5-[трифторометил] урацил (FTY) не пригнічували активність ізоформ цитохрому Р450 людини (CYP). Дослідження in vitro показали, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид і FTY не чинили індуктивної дії на ізоформи цитохрому Р450 людини (див. розділ «Фармакокінетика»). Дослідження in vitro продемонстрували, що трифлуридин є субстратом транспортерів нуклеозидів CNT1, ENT1 та ENT2. Тому, слід бути обережними при застосуванні лікарських засобів, які взаємодіють із цими транспортерами. Типірацилу гідрохлорид є субстратом для транспортерів OCT2 та MATE1, тому його концентрація може збільшуватись при застосуванні Лансурфу одночасно з інгібіторами транспортерів OCT2 та MATE1. Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, наприклад, зидовудин. Такі лікарські засоби при застосуванні одночасно з Лансурфом можуть конкурувати з ефектором, трифлуридином, за активацію через тимідинкіназу. Тому, застосовуючи противірусні лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, слід проводити контроль на предмет можливого зниження ефективності противірусного препарату, і розглянути можливість переходу до застосування альтернативного противірусного засобу, який не є субстратом тимідинкінази людини, такого як ламівудин, зальцитабін, диданозин та абакавір (див. розділ «Фармакодинаміка»). Невідомо, чи може Лансурф знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Тому, жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви, слід також використовувати бар’єрні засоби контрацепції.

Особливості застосування