Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №56

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®
(XARELTO® )

Состав:
действующее вещество: rivaroxaban;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код ATX B01A F01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, в результате чего угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания по протромбиновому времени (ПЧ) следует оценивать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и не могут применяться для других антикоагулянтов.
В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (факторы ) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на примерно 3,5 секунды. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Ха-тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Острый коронарный синдром (ОКС)
Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности ривароксабана для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миTEкарда) , инфаркт миокарда без элевации сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойно слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг перорально дважды в день, ривароксабан 5 мг перорально дважды в день или плацебо в день, применявшиеся вместе либо только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), либо с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев, а общая продолжительность терапии составила около 3 лет. 93,2% пациентов получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8% только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% - тиклопидин и 0,3% - прасугрель. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.
Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны для снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений в случае применения ривароксабана в более низкой дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.
По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, которая нуждалась в лечении внутривенными инотропными препаратами и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе ривароксабана и плацебо была статистически незначимой.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов.
b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия
* Статистическое преимущество.
** Номинальная значимость.

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и получающая лечение.
b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.
* Статистически значимый показатель.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевания периферических артерий (ЗПА)
В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным ) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум 3,9 года.
Все пациенты (78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, ривароксабан 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и соответствующие плацебо.
Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо.
Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов младше 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.
Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесены хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминарная ангиопластика, или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с концом артериального давления нижних или значимый стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.
Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии либо других не-АСК-антиагрегантов, либо пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30%, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, или геморрагическим или геморрагическим. анамнезии.
Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации явлений сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).
У пациентов, лечившихся ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота явлений первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).
Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности ВР [относительный риск] = 0,89 (95% ДИ 0,7-1,1 ) у пациентов ≥ 75 лет (частота явлений 6,3% по сравнению с 7,0%) и ВР = 0,70 (95% ДИ 0,6-0,8) у пациентов < 75 лет (3,6% по сравнению с 5,0%). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ВР = 2,12 (95% ДИ 1,5-3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2% по сравнению с 2,5%) и ВР = 1,53 (95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов <75 лет (2,6% по сравнению с 1,7%).
Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности явлений кровотечения из верхних отделов). -кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.
b По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
* Статистически значимое снижение частоты явлений первичного показателя эффективности.
ДИ - доверительный интервал.
KM % - оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне по Каплану - Майеру.

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.
b По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
ДИ - доверительный интервал.
Кумулятивный риск - оценка по Каплану - Майеру на 30-м месяце.
ISTH - Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза.
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА.
одну из двух групп антитромботической терапии: 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день в сочетании со 100 мг АСК 1 раз в день или 100 мг АСК 1 раз в день в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогреля один раз в день в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для предупреждения инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляра. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте ≥ 50 лет с задокументированным симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей средней и тяжелой степени, что подтверждалось: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализация признаков ЗПА дистальнически ABI] ≤ 0,80 или пальцево-плечевой индекс [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85 или TBI ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогреля, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА. 15 мл/мин.
Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный период наблюдения - 4,1 года. Средний возраст зачисленных пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов в возрасте > 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В общей сложности 53,0% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелем со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования лечение можно было начать как можно скорее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.
Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в день был лучшим в снижении частоты явлений первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и крупной ампутации сосудистой этиологии) по сравнению с только АСК (см. таблицу 5). Частота явлений первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 6).
Вторичные показатели эффективности проверялись в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

a) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.
b) Комбинированная конечная точка - случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина смерти), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии.
c) Учитывается только первое возникновение анализируемого явления в пределах объема данных от субъекта.
d) ВР (95% ДИ) базируется на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.
e) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как фактором.
f) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с новым дефицитом пульса, либо как нуждающееся в терапевтическом вмешательстве (т.е. тромболизисе или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), и требующее госпитализации.
* Снижение показателя эффективности было статистически достоверно больше.

Таблица 6. характеристики безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

a) Статистический анализ (всех рандомизированных пациентов, принявших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.
b) n = количество пациентов с осложнениями, N = количество пациентов с риском, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов со случаями осложнений к совокупному времени риска.
c) ВР (95% ДИ) основана на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.
d) Двустороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как фактором.

ИБС с сердечной недостаточностью
Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), рандомизированных в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день ( , и группу, получавшую плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.
У пациентов должна быть симптомная СН в течение как минимум 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракция выброса составляла 34% (IQR: 28-38%); 53% пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность случаев смерти по всем причинам, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день и группой плацебо с ВР = 0,94 (95% ДИ 0,84-1 ,05), р=0,270. Показатель смертности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ВР: 0,98; 95% ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ВР 0,83; 95% ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет - 1,08 и 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (т.е. совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности, наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в сутки и у 23 (0,9) %) пациентов в группе плацебо (ВР = 0,80; 95% ДИ 0,43-1,49; р = 0,484).В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ВР 1,68; 95% ДИ: 1,18-2,39; р = 0,003) соответственно).
В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)» выше).
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты в отношении всех трех антифосфолипидов: ла, анти-бета -2-гликопротеин-I-антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 варфарина (МНВ 2,0-3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.
Применение детям
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований с применением лекарственного средства Ксарелто всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг при еде не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от еды.
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при его применении в дозах до
15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной сменностью; индивидуальная сменность (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего воздействия на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в данном исследовании, предположительно касаются и более низких доз ривароксабана. В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин
.
Объем распределения - средний, Vss составляет примерно 50 л.
Метаболизм и выведение  из организма
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина - с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом посредством активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков
Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме человека, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном использовании элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от
5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пациентов пожилого возраста.
Особые категории
Пол
У мужчин и женщин клинически значимых отличий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Масса тела пациента
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Этнические особенности
Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.
Печеночная недостаточность
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда — Пью) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), которые почти совпадали с параметрами, отмеченными группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества увеличивалась в
2,6 раза. У этих пациентов также отмечали пониженное выведение ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.
Ривароксабан противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующего со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина.
У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина
30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.
У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.
Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. «Особенности применения»).
Фармакокинетические данные, отмеченные у больных
У пациентов с ОКС, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и около 12 часов после приема препарата (время, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приемами доз) составляло 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л соответственно.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Hept 30 мг 2 раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Еmax-модели. Что касается ПЧ, то линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить самые достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - 3-4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях ІІ фазы и ІІІ фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.
Применение детей
Эффективность и безопасность применения препарата по показаниям ОКС и ИБС/ЗПА детям не изучали.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.
Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, что было токсичным для самок.


Клинические свойства.
Показания.
Лекарственное средство Ксарелто назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечно-сосудистых заболеваний. "Особенности применения", "Фармакодинамика").
Лекарственное средство Ксарелто назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

Противопоказания.
- повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.
- клинически значимое активное кровотечение.
- повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся в настоящий момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровообращение. варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
- Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этиксилат, апиксабан). См. раздел «Способ применения и дозы» или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Сопутствующая терапия кортикостероидов с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
- Сопутствующая терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).
- заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда - Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).
- период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.
Измельчение таблеток
Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести с помощью назогастрального или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке (после чего зонд следует промыть водой). Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения таблеток по 2,5 мг нет необходимости вводить энтеральное кормление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .
Ингибиторы CYP3A4 и Pgp
Сопутствующее применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1 7-кратного/1,6-кратного увеличения средней Сmax ривароксабана, сопровождавшееся значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может повышать риск кровотечения. Ввиду этого, применение лекарственного средства Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и внеконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).
Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне применения эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Воздействие эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора-Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ [протромбиновое время] [протромбиновое время] время]). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим другие антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдали. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.
При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов -рецепторов.
Необходимо соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИЗОС)
Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИзЗСН вследствие влияния последних. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.
Варфарин
При переходе пациентов с варфарина (МНВ 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0-3,0) увеличивалось протромбиновое время/МНВ (тест Neoplastin) более чем аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.
Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, можно определить угнетение активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана .
Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к примерно 50% снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.
Другие препараты сопутствующей терапии
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4) . Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.
Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»).
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб свертывания (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) предусмотрено с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.
У пациентов с ОКС изучалась эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день вместе с антитромбоцитарным средством АСК или АСК с клопидогрелем/тиклопидином.
У пациентов с высоким риском ишемических явлений с ИБС/ЗПА эффективность и безопасность лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день исследовались при применении в комбинации с АСК.
У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптомной ЗПА эффективности и безопасности применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг 2 раза в день исследовали в сочетании с антиагрегантами АСК или АСК + клопидогрель. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем должна быть краткосрочной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лечение в комбинации с другими антитромбоцитарными средствами, например, прасугрелем или тикагрелором, не изучалось и не рекомендуется.
В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.
Риск развития кровотечений
Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства Ксарелто следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).
В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии или Двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.
У определенных категорий пациентов, согласно указанному ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт, целесообразность применения лекарственного средства Ксарелто в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения должна быть тщательно взвешена с учетом пользы предупреждения атеротромботических явлений. Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).
При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке. см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), увеличивая риск кровотечения. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Ксарелто пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется назначать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
Лекарственное средство Ксарелто необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые сопутствуют препаратам, приводящим к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Назначение лекарственного средства Ксарелто пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами изоферментов одновременно CYP 3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина (норе). При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты, получавшие Ксарелто и антитромбоцитарные лекарственные средства, должны продолжать предварительно начатую сопутствующую терапию НПВП только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечений
Лекарственное средство Ксарелто, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии: •
врожденной или приобретенной свертывающей патологии крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии , что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с ОКС и ИБС/ЗПА, которые имеют:
• возраст 75 лет и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку пользы/риска проведенного лечения у каждого отдельного пациента;
• низкую массу тела (< 60 кг) и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином;
• ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут извлечь меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пациенты с онкологическим заболеванием
Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует оценить по сравнению с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.
Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»).
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что препарат обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто для лечения таких пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может повысить риск повторных сравнений. при терапии антагонистами витамина К.
Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе.
Пациенты с острым коронарным синдромом. 

Изучали единичные случаи применения препарата у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.
Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий
Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесенным в течение последнего месяца.
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА с предварительным инсультом или ТИА не исследовались. Если пациент получает двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать применения лекарственного средства Ксарелто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. осложнений.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция может повышать риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг и антитромбоцитарных лекарственных средств в таких ситуациях. Следует прекратить применение ингибитора агрегации тромбоцитов согласно инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.
Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у отдельного пациента неизвестно.
Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства
В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно и основано на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.
Применение лекарственного средства Ксарелто необходимо восстановить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнут адекватный гемостаз и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Дерматологические реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «П. ). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование волдырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой следует прекратить применение ривароксабана.
Информация о вспомогательных веществах
Лекарственное средство Ксарелто содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающиеся непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция
Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто только с эффективной контрацепцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту применение лекарственного средства Ксарелто во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Кормление грудью
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто женщинам, которые кормят грудью, не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно лекарственное средство Ксарелто противопоказано к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/приостановлении терапии.  Специальные исследования влияния
ривароксабана на фертильность у человека не проводили. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция
Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто только с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Лекарственное средство Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (нечасто) или головокружение (часто) (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая доза
2,5 мг 2 раза в день.
· Острый коронарный синдром
Пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг или АСК в суточной дозе 75-100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина.
Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Принимая во внимание ограниченный опыт применения препарата в течение периода до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения более 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение лекарственного средства Ксарелто следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ГКС (включая реваскуляризационные процедуры). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать не ранее чем через 24 ч после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.
· Ишемическая  болезнь сердца/заболевание периферических артерий
Пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг.
У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений.
· ГКС, ИБС/ЗПА
Одновременное применение с антиагрегантной терапией
У пациентов с острым тромботическим явлением или после сосудистой процедуры при необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии продолжение применения лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры режима антиагрегантной терапии

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с двойной антиагрегантной терапией изучались у пациентов:
· с недавно перенесенным ГКС — в комбинации с АСК и клопидогрелем/тиклопидином (см. раздел «Показания»);

· после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА — в комбинации с АСК и, если было целесообразно, краткосрочным применением клопидогреля (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пропуск приема таблетки
При пропуске приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу лекарственного средства Ксарелто в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Переход из антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто после приема лекарственного средства Ксарелто значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности лекарственного средства Ксарелто, поэтому не следует его использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход из лекарственного средства Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)
Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе из лекарственного средства Ксарелто на АВК. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае необходимо обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения лекарственного средства Ксарелто возможно повышение значения МНВ.
При переходе из лекарственного средства Ксарелто на антагонист витамина К АВК следует принимать одновременно с препаратом Ксарелто, пока показатель МНВ не будет составлять ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку АИК. Далее дозировка АИК корректируется в зависимости от значения МНВ. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто и АВК, МНВ следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства Ксарелто, но перед приемом следующего лекарственного средства Ксарелто. После прекращения применения лекарственного средства Ксарелто МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
Пациенты, получавшие парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием лекарственного средства Ксарелто за 0-2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или сразу (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).
Переход с лекарственного средства Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести тогда, когда нужно было применять следующую дозу лекарственного средства Ксарелто.
Применение особым категориям пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные по отношению к пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Ввиду этого, при лечении таких пациентов Ксарелто следует применять с осторожностью.
Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
При назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени
Лекарственное средство Ксарелто® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда — Пью (см. разделы «Противопоказания» , «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).
Масса тела
Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ применения: Для перорального применения.
Лекарственное средство Ксарелто можно принимать независимо от еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Измельчение таблетки
Для пациентов, которым сложно проглатывать целые таблетки, таблетку лекарственного средства Ксарелто можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным применением.
Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»). Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг детям не изучали. Данные на этот счет отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять Ксарелто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг детям. 

Передозировка. 

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. «Лечение кровотечений» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови. Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Лечение кровотечений При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной). или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса ( (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, получающим ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путем диализа.

Побочные реакции.
Обобщенный профиль безопасности
Безопасность ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях ІІІ фазы (см. таблицу 7).
В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов во время исследований ІІІ фазы

*Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
**Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, отмечали такие побочные реакции, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенное подразделение «Описание отдельных побочных реакций») (см. таблицу 8). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований ІІІ фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, сообщены и рассмотрены.
** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.
***Был применен выборочный подход к сбору нежелательных явлений.
#Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 9 приведены побочные реакции, которые возникали при применении лекарственного средства Ксарелто у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часты (≥1/10); частые (≥ 1/100 - <1/10); нечастые (≥ 1/1000 - <1/100); одиночные (≥ 1/10000 - < 1/1000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях III фазы, или в послерегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

A Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
B Наблюдались во время лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин <55 лет.
Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).
* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Описание отдельных побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение лекарственного средства Ксарелто может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозирование. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении рывароками. витамина К. Ввиду этого, кроме надлежащего клинического надзора, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. Особенности применения. Риск развития кровотечений). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца как боль в груди или стенокардия.
При применении лекарственного средства Ксарелто сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
Сообщения о нежелательных побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке:  https://aisf.dec.gov.ua .

Срок годности.
3 года.
Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка.
По 14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер АГ.
Байер Хелскер Мануфактуринг С.Р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.
Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия.