Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг №100

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®
(XARELTO® )

Состав:
действующее вещество: ривароксабан;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза 5 ср, гипромелоза 15 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа 1

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой;
таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код ATX B01A F01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТEЛА, 5/95-процентилов для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилов на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 приема таблетки) - от 13 до 20 с.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95% для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, применявших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентов у пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 с.
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов и Х) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из трех факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС из четырех факторов такие значения снизились на около 3,5 с. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).
Педиатрические пациенты
ПЧ (при использовании теста Neoplastin), РСС и антифактор Ха тест (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме линейна с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные различия с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий
Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациента, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составляла 19 месяцев, а самая длительная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.
Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия вне центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение согласно протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабане и 241 (2,16% в год) - на варфарине (отношение рисков (ВР) ) 0,79;95% доверительный интервал (ДИ), 0,66-0,96; Р<0,001 по показателю «не уступает»). Среди всех пациентов первичные явления определялись у 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12% в год), и 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42% в год) (ВР 0,88; 95% ДИ, 0,74 -1,03;Р<0,001 по показателю «не уступает»;р = 0,117 по показателю «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, которые исследовались в иерархическом порядке во время ИВС анализа, приведены в таблице 1.
Среди пациентов из группы, лечившейся варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 - 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58%; интерквартильный диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах наивысшего квартиля в соответствии с значениями в центре, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ; 0,49-1,12).
Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) была сходна в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы ІІІ ROCKET AF

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы ІІІ ROCKET AF

а) Популяция по изучению безопасности (во время лечения).
* Условно значимое явление.

Дополнительно к исследованию ІІІ фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое послерегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики предупреждения инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в исследование было включено 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составил 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS2 и HAS-BLED соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случае на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались в 0,2 случае на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровотечения - в 0,4 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) была зафиксирована в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности данного показания.
В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162 000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95% ДИ 0,44-1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95% ДИ 0,31-0,59) событий на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65-1,66) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) для урогенитального кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25-0,65) для других кровотечений. Пациенты, проходящие процедуру кардиоверсии Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечившихся пероральными антикоагулянтами или не получавших в прошлом такой терапии) с неклапанной процедурой. кардиоверсии, в которой сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЭхо-КГ)





(1-5 дней предварительного лечения) или традиционная кардиоверсия (не менее трех недель предварительного лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n= , и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечившейся антагонистом витамина К (n=492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение) . Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов соответственно в группах лечения ривароксабаном (n=988) и антагонистом витамина К (n=499) (относительный риск 0,76;95% ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина
К.
с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированно разделены на группы по режимам терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.
Группа 1 применяла ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с ПАТТ [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрель в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты; или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АИК в комбинации с ПАТТ в течение 1 или 6 или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АИК в комбинации с низкой дозой АСК.
Первичная конечная точка безопасности - клинически значимое кровотечение наблюдалось у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ВР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p<0,001 и ВР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; p<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента.
Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведен анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании EINSTEIN DVT изучалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по меньшей мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.
В исследовании EINSTEIN Extension изучалось 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.
Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летального ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.
Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.
В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,67 [(95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN DVT

Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 («превосходит»).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р = 0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)) . Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах наивысшего терциля согласно центру соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).


Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN РЭ

Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Был проведен анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и РЭ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].
В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо по отношению к первичным и вторичным показателям эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг/сут, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

а Ривароксабан 20 мг один раз в день.
*р<0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг по отношению к первичным и вторичным показателям эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схож у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN CHOICE

*р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20-0,59).
**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14-0,47).
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В исходных характеристиках пациентов были отличия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки отличий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксбана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54) -1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.
В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95% ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2 ,11-2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95% ДИ 0,23-0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95% ДИ 0,26-0,74) для урогенитального кровотечения и 0,41 (95% ДИ 0,31-0,54) для других кровотечений.
Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов
В общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. Дозировка с учетом массы тела у пациентов с рождения до 18 лет приводила к экспозиции ривароксабана, подобной наблюдавшейся у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. См. раздел «Фармакокинетика»).
Исследование III фазы EINSTEIN Junior - это рандомизированное, активно-контролируемое открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 пациентов педиатрической группы (возрастом до < 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. Было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребенка в возрасте < 2 года.
Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанное с применением центрального венозного катетера (ЦИК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения); и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦИК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Частым проявлением тромбоза у детей от 12 до < 18 лет был не-ЦИК-ВТЭ в 211 (76,4%); у детей от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет был ТЦВС: у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей < 2 лет был ЦИК-ВТЭ: у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).
У 438 (87,6%) детей ВТЭ спровоцировали стойкие, транзиторные или одновременно стойкие и транзиторные факторы риска.
Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение по меньшей мере 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения или ривароксабана в дозировке соответствующей массе тела, или к группе сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 года с ЦИК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, которое проводилось при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или по усмотрению исследователя продлить на срок до 12 месяцев (для детей < 2 года с ЦИК-ВТЭ - до 3 месяцев).
Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий обширного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНПК). Все результаты эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не назначал лечение. Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 1 и 2 ниже.
Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий крупного кровотечения и КЗНПК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьезного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация» при повторной визуализации, наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов - в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими среди возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с любыми кровотечениями, возникшими во время лечения, и 45 (27,8%) детей - в группе сравнения.

Таблица 8. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

* Полное множество пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 9. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

* Популяция пациентов для анализа безопасности, все дети, рандомизированные и получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени сходен между педиатрической популяцией с ВТЭ и взрослой популяцией с ТГВ/ТЕЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭВ.
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидов: анти-бета -2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61-варфарина (МНВ 2,0-3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.
Применение детям
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по
представлению результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. См. раздел «Дети».
Фармакокинетика.
Следующая
информация основана на данных, полученных у взрослых.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после применения дозы высока и составляет 80-100% для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) или Cmax ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.
При приеме натощак в связи с снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66%. При применении ривароксабана по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39% по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ривароксабан по 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток ривароксабана 15 мг и 20 мг пропорционально зависимой от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) в случае применения ривароксабана 20 мг перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введенной через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приеме целой таблетки была сравнимой. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.
Педиатрические пациенты
Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или после кормления или приема пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надежной дозировки детям. Как и у взрослых, ривароксабан легко всасывается после приема в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения у детей. Различия в скорости всасывания или степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Нет данных о ФК после внутривенного введения детям, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приеме с пищей.
Ривароксабан таблетки по 15 и 20 мг следует принимать во время кормления или во время приема пищи (см. способ применения и дозы).
Связывание
с белками плазмы у взрослых является высоким и составляет около 92-95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.
Педиатрические пациенты
Нет данных о связывании ривароксабана с белками плазмы крови, характерной для детей. Нет данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям. Vss, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82, 8 кг.
Метаболизм и выведение из организма
У взрослых почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной секреции почек.
Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).
Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении вывод ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.
Педиатрические пациенты
Данные о метаболизме, характерном для детей, отсутствуют. Нет данных о фармакокинетике после введения ривароксабана детям. Клиренс, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t1/2), оцененные с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста и составляют от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1 ,6 ч у детей в возрасте 0,5-2 лет и менее 0,5 года соответственно.
Особые группы больных
Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Поисковый анализ не выявил релевантных отличий в экспозиции ривароксабана между детьми мужского и женского пола.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.
Различные весовые категории. У взрослых слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет необходимости в коррекции дозы.
Детям ривароксабан назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточного веса или ожирения на экспозицию ривароксабана.
Межэтнические особенности. У взрослых клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических отличий в экспозиции ривароксабана среди детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.
Печеночная недостаточность. У взрослых больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда - Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда - Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалось в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобно тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено более сильно (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.
Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда - Пью (см. раздел «Противопоказания»).
Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.
Почечная недостаточность. У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.
Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. «Особенности применения»).
Отсутствуют клинические данные по применению у детей от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2).
Фармакокинетические данные отмечены у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отображающее достижение максимальной и минимальная концентрация в промежутках между приемами доз) составляла 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.
У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, откорректированной по массе тела, что приводит к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90% интервал) при отборе образцов, примерно отражающий достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз, обобщен в таблице 3. Таблица 10.

Итоговая статистика (среднее геометрическое (90% интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозировки и возрасту

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармако-динамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5- сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Еmax модели. Относительно ПЧ наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ исходный ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент - от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III отвечали данным, полученным у здоровых добровольцев.
Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей до 18 лет не изучалась.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные главным образом с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана. Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).
Изучение ривароксабана на молодых крысах по продолжительности лечения в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней.

Клинические свойства.
Показания.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых
пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Дети
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей младше 18 лет и массой тела от 30 до 50 кг после по меньшей мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания.
· Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.
· Клинически значимое активное кровотечение.
· повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство. спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (обнаруженное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
· одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатранетекси .п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
· заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда - Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»).
· период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.
Измельчение таблеток
Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения измельченных таблеток ривароксабана по 15 или 20 мг следует сразу вводить энтеральное питание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых, для педиатрической популяции следует учитывать оговорки, приведенные в разделе «Особенности применения».
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и ривароксабана. 7-кратного/1,6-кратного увеличения средней Сmax ривароксабана, сопровождавшееся значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Ввиду этого применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и внеконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).
Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.
Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), что значительно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и умеренно P-gp, вызывало 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (при применении у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Эритромицин (500 мг трижды в сутки), умеренно ингибирующий активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Воздействие эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (при применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по подавлению активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбинового времени) )]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но у подгруппы пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения или не коррелировало с агрегацией тромбо IIIa-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИОСН)
Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИзОСН вследствие влияния последних. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.
Варфарин
При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНВ 2-3) на ривароксабан (20 мг) или из ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0-3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНВ до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты для определения активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана .
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сmin ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан наименьшее влияние на результаты теста МНО.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.
Другие лекарственные средства сопутствующей терапии
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат C3 помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.
В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.
Риск развития кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, пациентам, принимающим Ксарелто следует находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение Ксарелто следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии. антагонистами витамина К. Ввиду этого дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.
Некоторые категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).
При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений. хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Имеются ограниченные данные относительно детей с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющих инфекцию ЦНС (см. Фармакодинамика). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.
Почечная недостаточность
У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять Ксарелто пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
Следует с осторожностью применять Ксарелто пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто детям с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется применение Ксарелто пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и Pgp, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска кровотечения. Отсутствуют клинические данные относительно детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и Pgp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( ИОСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Другие факторы риска развития кровотечений
Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:
· врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
· неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
· другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии , что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
· сосудистой ретинопатии;
· бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.
Пациенты с онкологическим заболеванием
Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.
Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»).
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто для лечения таких пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчанковый антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска. сравнимы с таковыми при терапии антагонистами витамина К.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента
Имеются клинические данные интервенционного исследования с первичной целью оценки безопасности применения пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента. Данные по эффективности для указанной популяции ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные по данной категории пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе.
Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболектомия
. , поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто в этих клинических ситуациях не установлено.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. осложнений.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (например онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях.
Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. «Фармакокинетика»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и его следует учесть относительно срочности диагностической процедуры.
Извлекать эпидуральный катетер на основе общих фармакокинетических характеристик следует по меньшей мере через двойной период полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для взрослых пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. «Фармакокинетика»). Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения лекарственным средством Ксарелто. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.
Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства
При необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто
15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства.
Применение Ксарелто следует восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел Фармакокинетика).
Дерматологические реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «П. ). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.
Информация о вспомогательных веществах
Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто беременными женщинами не изучалась.
Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто женщинами в период кормления грудью не изучалась. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно Ксарелто противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.
фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Профилактика
инсульта и системной эмболии у взрослых
Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки, эта доза также является максимальной рекомендуемой дозой.
Лечение препаратом Ксарелто следует проводить длительное время при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых
В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 15 мг дважды в сутки, после чего по 20 мг Ксарелто 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА
Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (по завершении терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА с осложненными сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто 10 мг один раз в сутки, с целью профилактики может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто ® 20 мг один раз в сутки.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки Ксарелто по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендуется.
В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей
.
Дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.
Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуемая доза 15 мг 1 раз в сутки. Это максимальная суточная дозировка.
Вес тела от 50 кг или выше: рекомендуемая доза 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная дозировка.
Для пациентов с массой тела менее 30 кг. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.
Следует контролировать вес ребенка и регулярно корректировать дозу. Это необходимо для обеспечения поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить только на основе изменения массы тела.
Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать на индивидуальной основе, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.
Если пропущенную дозу, то ее следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как это было назначено. Пациент не должен принимать две дозы для компенсации пропущенной дозы.
Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®
- Профилактика инсульта и системной эмболии: необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начинать применение Ксарелто®, когда показатель международного нормализованного отношения (МНВ) составит ≤ 3.
- Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика взрослых и лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей: терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.
При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто после применения Ксарелто значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности Ксарелто, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К
Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто могут определяться ложно повышенные значения МНО.
В случае перехода с Ксарелто на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто и продолжать одновременный прием, пока показатель МНВ не будет составлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагонист витамина К корректируется в зависимости от значения МНВ.
Пока пациент одновременно применяет Ксарелто и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (перед приемом следующей дозы Ксарелто). После прекращения применения Ксарелто МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
Дети
Детям, перешедшим из применения Ксарелто на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто. До тех пор, пока МНВ не станет ≥ 2,0, рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто (см. выше и раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
Взрослым и педиатрическим пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 часа до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства. введение (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Прекратить применение Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда следует применять следующую дозу Ксарелто.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Взрослые. Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Ввиду этого при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованы следующие схемы дозирования:
- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).
- для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать Ксарелто по 15 мг дважды в сутки. По истечении этого периода рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превалирует риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация по применению дозы 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.
Больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Дети.
- Дети с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации
50-80 мл/мин/1,73 м2): коррекция дозы не требуется на основе данных у взрослых и ограниченных данных у педиатрических пациентов (см. Фармакокинетика).
- Дети с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации
< 50 мл/мин/1,73 м2): применение Ксарелто не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда - Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Противопоказания»). "Фармакокинетика").
Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Масса тела
Для взрослых коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела.
Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение у пациентов, проходящих кардиоверсию
Позволяет начинать или продолжать применение Ксарелто у пациентов, которые могут нуждаться в кардиоверсии.
При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЭхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто необходимо начать по крайней мере за 4 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакодинамика»). Для всех пациентов до проведения кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали Ксарелто согласно назначению. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации установившихся руководств по антикоагулянтной терапии у больных, проходящих процедуру кардиоверсии.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые перенесли ПКВ с установкой стента.
Наличествует ограниченный опыт применения сниженной дозы лекарственного средства Ксарелто® 15 мг
1 раз в сутки [или лекарственного средства Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с почечной недостаточностью. креатинина 30-49 мл/мин)] в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 максимум до 12 месяцев пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, требующих применения перорального антикоагулянта и перенесших ПКВ с установкой стента (см. разделы «Особенности применения» и «Фарма. Взрослые Для перорального
применения . Таблетки лекарственного средства Ксарелто 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел Фармакокинетика). Измельчение таблетки Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре непосредственно перед приемом перорально. После приема измельченных таблеток Ксарелто 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу. Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»). Дети с массой тела от 30 до 50 кг. Для перорального применения. Пациенту следует посоветовать проглатывать таблетку, запивая ее жидкостью. Ее также следует принимать во время еды (см. Фармакокинетика). Таблетки следует принимать с интервалом 24 часа.










Если пациент сразу же выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию.
Таблетку нельзя разделять, стремясь получить часть дозы таблетки. Измельчение таблетки Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, следует применять Ксарелто®. Гранулы для приготовления суспензии для перорального применения. Если суспензия для перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и вводя ее перорально (см. Фармакокинетика). и раздел «Особые меры предосторожности»). Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто у детей до 18 лет не установлена для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям младше 18 лет по показаниям, кроме лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ. Передозировка. У взрослых зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Данные о детях ограничены. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови для взрослых, однако нет данных о сверхтерапевтических дозах у детей. Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана для взрослых, но не установлено для детей (см. краткую характеристику андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Лечение кровотечений













При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов у взрослых. Период полувыведения у детей, оцененный с помощью подходов моделирования популяционной фармакокинетики, более короткий (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего : анемия или коагулопатия) или тромбоциты.
Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных препаратов действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РС (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств у взрослых и детей при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля кровотечения. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.
Безопасность применения ривароксабана оценивалась в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 11). В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 11. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы ІІІ

* Пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу ривароксабана.
** Из исследования VOYAGER PAD.
Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенный подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).


Таблица 12. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований фазы ІІІ с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены.
** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений.
*** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.
# Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 13 приведена частота побочных реакций, возникающих при применении лекарственного средства Ксарелто у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 -< 1/10); нечасто (≥1/1000 -<1/100); единичные (≥ 1/10000 -<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 13. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или послерегистрационного периода* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

А отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.
Отмечались как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ГКС (после кожного вмешательства).
* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.
Информация об отдельных побочных реакциях
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможное летальное последствие) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозирование. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении рывароками. витамина К. Ввиду этого, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. Особенности применения. Риск развития кровотечений). Может усиливаться интенсивность и длительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.
Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
Педиатрические пациенты
Оценка безопасности применения у детей и подростков базируется на данных безопасности, полученных в двух открытых активных контролируемых исследованиях ІІ фазы и одном исследовании ІІІ фазы с участием детей младше 18 лет. Результаты безопасности были в общем сходны между ривароксабаном и препаратом сравнения в разных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был подобным профилю во взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.
У педиатрических пациентов о головных болях (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), увеличение уровня билирубина (часто, 1,5%) и повышение конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7%) сообщалось чаще по сравнению со взрослыми. Как и во взрослой популяции, меноррагию наблюдали у 6,6% (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговом периоде у взрослых, была частой (4,6%) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или среднюю степень тяжести.
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.
3 года.
Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС.
Упаковка.
Таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг :
по 14 таблеток в блистере, по 1 (14×1) или 3 (14×3) блистера в картонной пачке.
Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг :
по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14×2) или 10 (10×10) блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер АГ.

Местонахождение.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.