Гептрал порошок лиофилизированный порошок для раствора для инъекций 500 мг флакон с растворителем в ампулах 5 мл №5

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПТРАЛ ®

(HEPTRAL®)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизированным порошком содержит 949 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 500 мг катиона адеметионина;

другие составляющие : отсутствуют.

1 ампула с растворителем содержит L-лизин, гидроксид натрия, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок - лиофилизированная уплотненная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц; растворитель - прозрачная жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободная от посторонних частиц; Приготовленный раствор - прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета, без видимого осадка.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика .

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производной аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) - натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин, прежде всего, действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является неотъемлемым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также является неотъемлемым метаболическим процессом при строении двойного фосфолипидного слоя в клетках мембран и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин является предшественником в образовании физиологических сульфурированных (тиоловых) соединений (цистеина, таурина, глютатиона, коэнзима А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глютатион, самый мощный антиоксидант в печени, играет немаловажную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глютатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются неотъемлемыми конутриентами в процессах метаболизма и восстановления адеметионина.

Внутрипеченочный холестаз.

Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется уменьшением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, обычно выводимых с помощью желчи, в частности билирубина, солей желчных кислот и энзимов.

Применение адеметионина позволяет преодолеть блокировку обмена (превращение метионина в адеметионин), вызванное уменьшением активности энзима адеметионин-синтетазы. Таким образом восстанавливаются физиологические механизмы, препятствующие появлению холестаза. С помощью различных экспериментальных исследований было выявлено, что антихолестатический эффект адеметионина обеспечивается благодаря: 1) восстановлению микротекучести цитоплазматических мембран путем адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (уменьшение отношения холестерин/фосфолипиды) и 2) преодолению синтезов участвующих в эндогенных процессах детоксикации.

Фармакокинетика .

Абсорбция . У человека после введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и фазы конечной элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении почти полная (96%), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых адеметиониновых таблеток максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5-1 мг/л и достигается через 3-5 часов после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного значения в течение 24 часов. Биодоступность после перорального использования повышается, если адеметионин применять между приемами пищи. При пероральном применении абсорбируются таблетки в кишечнике и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с помощью изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также было подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит типичными метаболическими путями, характерными для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и т.п.).

Распределение . Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет ≤5%.

Метаболизм . Продуцирующие, усваивающие и регенерирующие адеметионин реакции называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации к метионину путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конце концов, метионин может превратиться в адеметионин, завершая цикл.

Вывод . В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченого (метил 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составляло 15,5 ± 1,5% через 48 часов и выведение с фекалиями составило 23,5 ± 3,5% через 7 при этом в стойких пулах оставалось инкорпорировано около 60% вещества.

Клинические свойства.

Показания.

- внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом различной этиологии и цирроз печени;

- внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Поэтому, хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Особенности»).

Особенности применения.

Это лекарственное средство содержит натрия менее 1 ммоль (23 мг) в дозу, т.е. практически свободно от натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 8,28 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 21,04 мг столовой соли). Это эквивалентно 0,4% рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема натрия для взрослых (5 г столовой соли).

Введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»).

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротической или цирротической стадией гипераммониемии, применяющих таблетки адеметионина.

Поскольку недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты (фолатов) может вызвать уменьшение концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности из-за других болезней или способа питания, такой как веганство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ Если обнаружена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Метаболизм»).

Этот препарат не предназначен для лечения депрессивных расстройств, но может применяться для лечения внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать следующие предостережения относительно пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, у которых произошел переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. Взаимодействие с другими взаимодействий»).

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе риска по поводу суицида или других серьезных поступков, поэтому нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи во время лечения антидепрессантами с целью надлежащего выявления и лечения симптомов депрессии. Пациенты, в анамнезе которых суицидальное поведение или мысли, или проявляющие значительную степень суицидальных намерений, имеют повышенный риск намерений или попыток суицида, поэтому они должны находиться под наблюдением во время лечения.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении ощущения тревожности у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозировки или прекращения терапии.

Воздействие на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В этой связи таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные по применению адеметионина пациентам с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы установить, есть ли разница в ответе на лечение по сравнению с младшими пациентами. На основе имеющегося клинического опыта не выявлены различия в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо проводить осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендуемой дозы, учитывая увеличенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и других лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В ходе клинических исследований у женщин, леченных адеметионином в ІІІ триместре беременности, не наблюдалось каких-либо побочных реакций. Адеметионин следует применять только при необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период кормления грудью адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превосходит потенциальный риск младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение можно начинать с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применением таблеток.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок необходимо растворить в прилагаемом специальном растворителе непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу растворенного адеметионина следует развести в 250 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы (глюкозы) и проводить инфузию медленно в течение 1-2 часов. Неиспользованную часть раствора следует выбросить.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет другой цвет, кроме белого до желтоватого (из-за наличия трещин во флаконе или из-за воздействия повышенной температуры), необходимо воздержаться от его применения.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 нед. Обычная начальная доза составляет 500 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг.

Поддерживающая терапия

Применять перорально (внутрь) согласно инструкции по медицинскому применению препарата Гептрал в форме таблеток кишечнорастворимых.

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется индивидуально.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина детям не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионина наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В общем, рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающего лечения.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли около 2000 пациентов. Чаще во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеследующих побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) , редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, тошнота; нечасто - сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит; редко - вздутие живота.

Общие расстройства  и реакции в месте введения: часто - астения; нечасто - отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; редко - недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия), брадикардия *.

Инфекции и инвазии: редко - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто - тревожность, бессонница; нечасто - ажитация, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд; нечасто - гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Со стороны сосудов: нечасто - приливы, гипотензия, флебит.

Редко были сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»).

*Побочные реакции из спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений или не наблюдавшихся в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто», учитывая, что верхний предел 95% доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х , где Х = 1922 г. (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Срок годности. Порошок лиофилизированный во флаконах - 3 года. Растворитель в ампулах - 3 года. На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по лиофилизированному порошку. Срок годности конечного препарата (комплекта) определяется в отношении того компонента (лиофилизированный порошок или растворитель), срок годности которого истекает ранее.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка. 5 стеклянных флаконов с лиофилизированным порошком и 5 ампул с растворителем по 5 мл в контурной ячеистой упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячеистой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Биолоджиси Италия Лабораториз С.Р.Л., Италия/Biologici Italia Laboratories SRL, Италия или Делфарм Сен Реми, Франция/Delpharm Saint Remy, France.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности. Виа Филиппо Серперо, 2 - 20060 Мазате (МИ), Италия/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Италия или Ул. де л'Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция/Rue de l'Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Франция.