Дуостад 0,5мг/0,4 мг №30 капс.

Состав
действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;
1 твердая капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества:
мягкая желатиновая капсула: пропиленгликоль монокаприлат, типа II; бутилгидрокситолуол (Е 321); желатин (гелеформирующий тип B, 150 Bloom); глицерин; титана диоксид (Е 171); триглицериды средней цепи; лецитин;

пеллеты с модифицированным высвобождением: метакриловая кислота - сополимер этил акрилата (1:1), дисперсия 30% (натрия лаурилсульфата - 0,7%, полисорбата 80 - 2,3%); целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; кремния диоксид коллоидный водный; кальция стеарат;

твердая желатиновая капсула: железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); желатин (гелеформирующий тип B, 150 Bloom);

черные чернила: шеллак (Е 904); железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль (E 1520); аммиака раствор концентрированный (E 527); калия гидроксид (E 525).

Лекарственная форма
Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы продолговатой формы №0EL размером примерно 24.2 х 7.7 мм с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой С001 черными чернилами. Содержимое твердой желатиновой капсулы: мягкая желатиновая капсула продолговатой формы (приблизительно 16.5 х 6.5 мм) светло-желтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код ATX G04C А52.

Фармакодинамика
Дуостад является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5-редуктазы (5 АРИ), и гидрохлорида тамсулозина, антагониста адренорецепторов 1а и 1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеотделения, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от таковых при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид.

Дутастерид ингибирует активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин.

Тамсулозин ингибирует активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты 1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.
Фармакокинетика Между введением комбинации дутастерид+тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак, в случае применения после еды наблюдалось 30% снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание.

Дутастерид. После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60%. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимают его в течение 30 минут после еды. Равномернисть поглощение обеспечивается приемом Дуостада в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови является пропорциональной дозе.
После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов приблизительно на две трети выше концентрации после однократного применения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение.

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую связку с белками плазмы (99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% – через 3 месяца.
Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семяную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм.

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0-15,4% (среднее значение - 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод.

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, где примерно 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.
После полувенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за регулируемой скорости поглощения фармакокинетики тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением видимый период полувыведения тамсулозина, принятого разово после еды, составляет примерно 10 часов, а при достижении равновесной концентрации - примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических отличий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних испытуемых с группой испытуемых старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площади под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие гидрохлорида тамсулозина может быть несколько продолжительнее у пациентов пожилого возраста.но с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с 1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40% более сильным (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с 2 .

Почечная недостаточность.

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабого до умеренного (30 CLcr 70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренного до тяжелого (10 CLcr 3,7 мл/мин 3 испытуемых с нормальным клиренсом (CLcr – 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с 1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Но с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м2) исследования не проводились.

Печечная недостаточность.

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения – более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы«Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду - П&R: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалось в результате переменного связывания с 1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалась только умеренная (32) несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие гидрохлорида тамсулозина не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность.

В 4-летнем клиническом исследовании применение дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1/10/10) монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 0 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7%), была выше по сравнению с 6 пациентами. 0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высшую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор одновременно (12/1152, 1,0%), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без блокатора (18/265, (1/1399, <0,1%) или плацебо без &-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли.

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE), 6706 субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязанностьскову по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), обнаруженных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n=17,0,5%) и в группе плацебо (n=18,0,5%). В течение 3-4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1%) (р = 0). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин применение дутастерида более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), тогда как в группе плацебо-8% пациент шкалой Глисона) был ниже в 3-4-ые годы, чем в 1-2-ые годы (< 0,1% и 0,5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллов по шкале Глиссона (р=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8- (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11), в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненным.

Рак грудной железы у мужчин.

Два случая - контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (первая группа - 339 пациентов со случаем рака грудной железы и вторая группа - 6780 пациентов группы контроля), а другое в Великобритании (первая группа - 398 пациентов со случаем рака грудной железы и вторая группа данных здоровье, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ³ 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценен относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составлял 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87).

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Показания
Для лечения умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Для уменьшения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания
Дуостад противопоказан:
для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»);
пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или сое и арахису;
пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию;
пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования взаимодействия препарата Дуостад с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена информация о его отдельных ингредиентах.

Дутастерид.

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида.

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина.

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно лечившихся верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-глик).

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, перорально принимавшие кетоконазол), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. Следует отметить, что в случае угнетения активности фермента длительный период полувыведения может стать еще дольше и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 ч после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств.

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин.

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α1-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усилению гипотензии. Дуостад не следует применять в комбинации с другими α-1-адреноблокаторами.

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC гидрохлорида тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел "Особенности применения").
Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44%) гидрохлорида тамсулозина. Дуостад следует с осторожностью применять в сочетании с циметидином.
Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и гидрохлоридом тамсулозина.
Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.
В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.
Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибена. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.
Особенности применения
Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучение вариантов альтэрнативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный срок для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, лечившихся комбинацией дутастерида с блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицом. Частота сердечной недостаточности была низкой (1%) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции относительно частоты возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (Фармакологические свойства).
Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,8 RR 1,8 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные).

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительной отрицательной биопсией раком предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин было диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, применяющие Дуостад, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатоспецифический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2%]) и группа плацебо 0 с рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов по клиническому исследованию с применением другого ингибитора 5-редуктазы (финастерида) как химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (9 0,97-1,08) или выживаемость после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95% ДИ 0,85-1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA).
Концентрация простатоспецифического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатоспецифического антигена у больных примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дуостад, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дуостада может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуостадом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, лечащихся Дуостадом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Дуостада не влияет на использование уровня простатоспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного простатоспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Соотношение же свободного простатоспецифического антигена и общего его уровня остается устоявшимся даже во время лечения Дуостадом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатоспецифического антигена у лечащегося Дуостадом больного, никакой корректировки показателя свободного простатоспецифического антигена проводить не нужно.

Перед началом курсаДуостадом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.
Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия.
Как и в случае применения других 1-адреноблокаторов, при терапии тамсулозином может возникнуть ортостатическая гипотензия, что в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуостадом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не минуют.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении -адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. -Адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать АД. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально повлечь за собой симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки.
Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Исар может увеличить риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуостадом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту раньше или теперь Дуостад. Это позволит предположить возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по катаракте и глаукоме, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение гидрохлорида тамсулозина с сильными ингибиторами СYP3A4 (например кетоконазолом) или - в меньшей степени - с сильными ингибиторами CYP2D6 (например пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, лечащимся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, лечащимся умеренными ингибиторами СYP3A4 (например эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обеих или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печечная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3-5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Рак грудной железы у мужчин.
Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделении из соска или припухлости.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследования влияния Дуостада на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности об головокружении, при применении Дуостада.
Применение в период беременности или кормления грудью
Дуостад противопоказан для лечения женщин. Исследование влияния Дуостада на беременность, лактацию и фертильность не проводилось. Ниже приведена информация о применении каждого компонента в отдельности.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижно)сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния гидрохлорида тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.
Как и другие ингибиторы 5-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов в плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семьями мужчины, лечащегося Дуостадом, на плод мужского пола.
Как и в случае применения других ингибиторов 5-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина лечится Дуостадом, с целью предотвращения попадания семьи в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение гидрохлорида тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.
Способ применения и дозы
Взрослые (включая больных пожилого возраста).

Рекомендуемая доза Дуостада – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

При необходимости Дуостад можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и гидрохлоридом тамсулозина с целью упрощения лечения.

Замена Дуостадом монотерапии дутастеридом или монотерапии гидрохлоридом тамсулозина возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печечная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Дети
Применение противопоказано.

Передозировка
Данных о случаях передозировки Дуостадом нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента в отдельности.

Дутастерид.

По данным клинических исследований у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности безопасности их применения. Во время клинических исследований дозы дутастерида применяли по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.
У специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин.

Поступали сообщения о острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое АД 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили путем проведения инфузионной терапии, после чего пациент быстро почувствовал облегчение. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Следует следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительные средства, например сульфат натрия.

Побочные реакции Клинические исследования применения Дуостада не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуостада и совместного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информацию о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутастерыд и тамсулозин) также приведены ниже. Не все побочные реакции, отмечавшиеся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении Дуостада, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуостада также включена в эту инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, изменялся: соответственно 22%, 6%, 4% и 2% при комбинированной терапии дутастерид+тамсулозин; 15%, 6%, 3% и 2% при монотерапии дутастеридом; 13%, 5%, 2% и 2% при монотерапии тамсулозином. Высший процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникающие с частотой ≥ 1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуостада приведены в таблице.
Информация о побочных реакциях тамсулозина базируется на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/100), редко (≥ 1/10000 ̶ 1/10 000).
Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения степени их тяжести.

Класс системы органов Побочные реакции Частота возникновения
Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид
Со стороны нервной системы Обморок - -
Головокружение Часто -
Головная боль - -
Со стороны сердца Сердечная недостаточность (сборное понятие1) Нечасто Нечасто d
Усиленное сердцебиение  - -
Со стороны сосудистой системы Ортостатическая гипотензия - -
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - -
Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - -
Диарея - -
Тоска  - -
Рвота - -
Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - -
Синдром

Стивенса - Джонсона - -
Кропил’янка - -
Сыпь - -
Зуд - -
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез Приапизм Часто Часто b
Импотенция 3 Часто Часто b
Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b
Нарушение 3^ эякуляции Часто Часто b
Заболевания грудных желез 2 Часто Часто b
Общие расстройства Астения - -

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым следующим годом с 1-го по 4-й.

b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Основные сведения о безопасности применения тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сборное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопатмональную.

2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

3 побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований.

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом.
Со стороны иммунной системы

Частота невидома: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Редко: алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапия тамсулозином.

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «
Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости.

Другие данные.

В ходе клинического исследования (исследования REDUCE) у мужчин, лечившихся дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона - 8-10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и « Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности
2 года. После первого открытия флакона препарат использовать в течение 90 дней.

Условия хранения
Не требует особых условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте |

Упаковка
По 30 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
СТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия / STADA Arzneimittel AG, Германия.

Местоположение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фильбель, Германия / Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Германия.