Дивигель гель 0,1 % пакетик 1 г №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ДИВИГЕЛЬ

(DIVIGEL)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол; 1 пакетик содержит эстрадиол гемигидрат, что эквивалентно 0,5 мг или
1 мг эстрадиола;

другие составляющие: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная.

Лекарственная форма. Гель.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код АТС G03C A03.

Клинические свойства.

Показания.

Симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, при природной или искусственной менопаузе.

Для профилактики постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства профилактики остеопороза противопоказаны или непригодны.

Противопоказания.

Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальные кровотечения невыясненной этиологии.

Не лечившаяся гиперплазия эндометрия.

Тромбоэмболические заболевания вен, имеющиеся в анамнезе (тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).

Выявлено повышенное свертываемость крови (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Острая тромбоэмболия артерий, имеющаяся в анамнезе (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

Острые заболевания печени, имеющиеся в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функций печени).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Порфирия.

Способ применения и дозы.

Дивигель - это гель для трансдермального применения, предназначенный для длительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Продолжительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки (в зависимости от клинического состояния, после 2-3 циклов дозу можно корректировать: от 0,5 г до 1,5 г геля в сутки, что соответствует 0,5-1, 5 мг эстрадиола в сутки).

Для пациенток с интактной маткой Дивигель необходимо комбинировать с прогестагенной терапией с интервалом в 1 месяц, используя, например, медроксипрогестерона ацетат, норетиндрон, норетиндронацетат или дидрогестерон длительностью не менее 12-14 дней.

Прогестагены не рекомендованы женщинам, подвергшимся гистерэктомии, если у них не был диагностирован эндометриоз.

Дивигель следует наносить на чистую сухую кожу.

Дозу Дивигеля наносить 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно меняя место нанесения. Площадь нанесения по размеру - 1-2 ладони. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лица, гениталии, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения препарата нужно подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Место нанесения не следует мыть в течение одного часа. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Необходимо вымыть руки сразу после нанесения геля.

Пациентки, которые не применяли ранее заместительную гормональную терапию (ЗГТ) или переходят на Дивигель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивигелем в любой день. Пациентки, которые переходят на Дивигель по непрерывной заместительной гормональной терапии, могут начать лечение Дивигелем после окончания последнего лечебного цикла.

При лечении постменопаузальных симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу и продолжительность лечения должна быть как можно короче.

Если пациентка забыла своевременно нанести гель, следует продолжить лечение, как обычно, на следующий день.

При нерегулярном применении могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.

Побочные реакции.

В первые несколько месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровянистые выделения, чувствительность или увеличение груди. Эти симптомы обычно кратковременны и исчезают во время лечения.

Нижеследующие данные получены при проведении клинических испытаний и в послерегистрационном периоде. Побочные реакции могут возникнуть приблизительно у 76% пациентов. Побочными реакциями, зафиксированными у более чем 10% пациентов во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и боли в молочных железах.

Частота побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, возникающие при трансдермальном применении эстрадиола.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) .

Нечасто: доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия.

Частота неизвестна: миома.

Со стороны иммунной системы .

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения метаболизма и питания.

Часто отек, увеличение массы тела.

Нечасто: повышение аппетита.

Частота неизвестна: гиперхолестеринемия1.

Психические расстройства.

Часто депрессия, нервозность, сонливость.

Нечасто: смены либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания.

Частота неизвестна : эйфория1, возбуждение1.

Со стороны нервной системы .

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: мигрень, парестезия.

Частота неизвестна : тремор1.

Нарушения со стороны органов зрения .

Частота неизвестна : нарушение зрения1, сухость глаз1.

Со стороны сердечно-сосудистой системы .

Часто: приливы.

Нечасто: усиленное сердцебиение.

Редко: повышение АД, тромбоэмболия вен.

Частота неизвестна : нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит1, пурпура1.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства .

Частота неизвестна : затрудненное дыхание1, насморк1.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм.

Нечасто: запор.

Частота неизвестна : боль в животе, вздутие живота, диспепсия1, диарея1, ректальные симптомы1.

Со стороны гепатобилиарной системы .

Редко нарушение функции печени и оттока желчи.

Частота неизвестна : холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки .

Нечасто: акне, облысение, сухость кожи.

Редко: сыпь.

Частота неизвестна : контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины1, узловатые изменения кожи 1, гирсутизм1.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани .

Нечасто: суставные симптомы, мышечные судороги.

Со стороны почек  и мочевыделительной системы .

Нечасто: увеличение частоты позывов и частоты мочеиспускания.

Частота неизвестна : недержание мочи1, цистит1, обесцвечивание мочи1, гематурия1.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: чувствительность/боль/напряжение в молочных железах, прорывные кровотечения или кровянистые выделения, влагалищные выделения, вульварные/влагалищные симптомы, менструальные расстройства.

Нечасто увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия.

Частота неизвестна: маточные симптомы1.

Общие нарушения и реакции в месте введения .

Часто: раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз.

Нечасто: усталость.

Частота неизвестна: отклонение лабораторных показателей от нормы1, астения1, гипертермия1, гриппозные симптомы1, недомогание1.

1Отдельные сообщения. Учитывая небольшое количество людей, участвовавших в исследованиях (n = 611), на основании полученных результатов приведенные побочные реакции нельзя классифицировать как возникающие нечасто или редко.

Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами:

Эстроген-зависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, например рак эндометрия.

Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тромбоз вен таза и эмболия легочных артерий), чаще возникающие у пациенток, применяющих ЗГТ, чем у тех, которые не применяют.

Возможно развитие инфаркта миокарда и инсульта.

Возможны другие нарушения работы желчного пузыря.

Сообщалось об единичных случаях хлоазмы, мультиформной эритемы, узловатой эритемы и геморрагической сыпи.

Возможно развитие деменции в возрасте после 65 лет.

Риск развития рака молочных желез.

Риск развития рака молочных желез возрастает у женщин, применявших комбинацию эстрогена и прогестагена более пяти лет. Риск значительно меньше у женщин, применявших монотерапию эстрогеном, чем у тех, кто применял эстроген-прогестагенную комбинацию. Степень риска зависит от продолжительности лечения.

Риск развития рака эндометрия.

Пациентки с интактной маткой в постменопаузе.

Риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой, не применяющих ЗГТ, составляет 5:1000.

Монотерапия эстрогенами не рекомендована для ЗГТ женщинам с интактной маткой, поскольку возрастает риск рака эндометрия.

По результатам эпидемиологических исследований, увеличение риска развития рака эндометрия зависит от длительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена и составляет от 5 до

55 дополнительных случаев на тысячу женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагенов к терапии эстрогенами по крайней мере на 12 дней в течение каждого периода предотвращает увеличение этого риска.

Согласно исследованиям применение комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не увеличивает риск развития рака эндометрия.

Риск развития рака яичников.

Длительное применение ЗГТ ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников. Согласно исследованиям, за 5 лет ЗГТ зафиксирован только один дополнительный случай рака на 2500 пациенток.

Риск развития эмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год ЗГТ.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, применяющих ЗГТ.

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, применяющих как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в течение ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток с ЗГТ.

Передозировка.

Передозировка эстрогенов может вызвать тошноту, головные боли и вагинальное кровотечение. Согласно нескольким сообщениям, никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось у детей, принявших пероральные контрацептивы с большой дозой эстрогенов. Лечение симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение Дивигеля в период беременности или кормления грудью не показано. Если пациентка забеременела во время терапии, лечение Дивигелем следует немедленно прекратить. Однако необходимость дальнейшего применения препарата при диагностировании беременности решает врач.

По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное применение эстрогена во время беременности не оказывает тератогенного или фетотоксического эффекта.

Дети. Препарат не применять детям.

Особенности применения.

Опыт заместительной гормональной терапии в лечении женщин от 65 лет незначителен.

ЗГТ следует использовать только для лечения постменопаузальных симптомов, негативно влияющих на качество жизни.

Следует тщательно оценивать (по крайней мере, ежегодно) соотношение риска и пользы терапии.

ЗГТ продолжать, пока ее польза преобладает над рисками.

Информация о побочных эффектах, связанных с заместительной гормональной терапией преждевременной менопаузы, ограничена. Из-за низкого абсолютного риска побочных реакций у молодых женщин, соотношение риска и пользы для этих женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Обследование.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование (включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата.

В процессе лечения рекомендуется проводить периодическое обследование. Частота и вид входящих в него методов определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин следует информировать, о каких изменениях в молочных железах следует сообщать врачу. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Условия, требующие контроля.

Если любое из нижеперечисленных состояний имеется, встречалось ранее и/или обострялось в период беременности или предварительной гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Дивигелем, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в анамнезе, или их угроза, факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I-я степень наследственности рака железы), артериальная гипертензия, заболевания печени (например, аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, астма, отосклероз, .

Причины немедленного прекращения терапии.

Терапия должна быть прекращена в случае, если были обнаружены противопоказания и при возникновении таких состояний: желтуха или ухудшение функции печени, выраженное повышение АД, новые приступы мигреневидной головной боли, беременность.

Гиперплазия эндометрия и карциномы.

Риск гиперплазии эндометрия и рака увеличивается, если пациентки с интактной маткой лечатся только эстрогенами в течение длительного времени. О 2-12-кратном увеличении риска рака эндометрия, согласно длительности лечения и дозы эстрогенов, сообщалось у пациентов, которые используют эстрогены по сравнению с неиспользующими.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

У женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогена и гестагена или циклическое добавление прогестагена, по крайней мере на 12 дней в течение одного месяца или в течение 28 дней, предотвращает риск, связанный с увеличением эстрогена.

В первый месяц лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Если кровотечение или кровянистые выделения появляются через некоторое время после начала лечения или если это продолжается и после прекращения лечения, причины кровотечения должны быть изучены. При необходимости следует произвести биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную трансформацию клеток.

Лечение эстрогенами без добавления прогестагена может привести к предраковым или злокачественным изменениям в очаге эндометриоза. Таким образом, следует рассмотреть добавление прогестагена во время терапии эстрогенами пациенткам, перенесшим гистерэктомию через эндометриоз, особенно у пациенток с выявленными очагами эндометриоза.

Рак молочной железы.

Риск развития рака молочной железы повышается как у пациентов, применяющих комбинацию эстрогена и гестагена, так и у тех, кто использует только эстроген.

Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия.

Рандомизированные, плацебо-контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что применение комбинации эстрогена и прогестагена для заместительной гормональной терапии повышает риск развития рака молочных желез. Эффект проявляется приблизительно через 3 года.

Монотерапия эстрогенами.

У женщин, перенесших гистерэктомию, применение эстрогенов для заместительной гормональной терапии не приводит к повышению риска рака молочных желез.

Другие наблюдения показывают незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, однако это увеличение гораздо меньше, чем при использовании эстроген-прогестагенной комбинации.

Очевидно увеличение риска раковых заболеваний при многолетней терапии эстрогенами. Однако риск возвращается к исходному уровню через несколько (не более пяти) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно эстроген-прогестагенные комбинации, увеличивают плотность тканей молочной железы, что может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичников.

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное применение (по крайней мере 5-10 лет) эстрогенной ЗГТ было связано с небольшим увеличением риска рака яичников. По данным некоторых исследований, длительное применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже меньшим риском.

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год заместительной гормональной терапии.

У пациенток со склонностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии является значительным. Поскольку ЗГТ может его увеличить, она противопоказана таким пациенткам.

Общие факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают в себя прием эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системную красную волчанку и рак. Не был достигнут консенсус в вопросе о возможной роли варикоза вен в развитии венозной тромоэмболии.

Для всех хирургических больных должна быть рассмотрена необходимость специальных профилактических мер по борьбе с послеоперационной тромбоэмболией. Если пациентку необходимо иммобилизовать длительное время после плановой операции, рекомендуется прекращение заместительной гормональной терапии за 4-6 недель до оперативного вмешательства. Лечение не следует продолжать до восстановления надлежащей двигательной активности.

Если в анамнезе у пациентки нет венозной тромбоэмболии, но у нее близкие родственники, перенесшие тромбоэмболию в молодом возрасте, может быть предложен скрининг, когда ограничения будут тщательно пересмотрены.

Пациентам, длительно принимающим антикоагулянты, следует хорошо взвесить преимущества и риски заместительной гормональной терапии.

Лечение должно быть прекращено, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких-либо симптомов тромбоэмболии следует немедленно обратиться к врачу (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, затрудненное дыхание).

Ишемическая болезнь сердца.

В ходе рандоминизированных контролируемых исследований не было выявлено защитного эффекта заместительной гормональной терапии эстроген-прогестагенной комбинацией или монотерапией эстрогенами у женщин с ишемической болезнью сердца или у других женщин.

Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия.

Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается при использовании эстроген-прогестагенной комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца зависит от возраста. Количество случаев ишемической болезни сердца в результате эстроген-прогестагенной комбинированной терапии у здоровых женщин, близких к менопаузе, очень мало, но с возрастом увеличивается.

Монотерапия эстрогенами.

Рандомизированные контролируемые испытания не выявили повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, применявших только эстроген.

Ишемический инсульт.

Эстроген-прогестерон комбинированная терапия и монотерапия эстрогенами связана с 1,5-кратным риском ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта значительно зависит от возраста, у женщин, применяющих ЗГТ, общий риск инсульта возрастает.

Остальные особенности.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем.

Следует тщательно наблюдать пациентки с гипертриглицеридемией, которые применяют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня триглицеридов в плазме крови при применении эстрогенов такими пациентками, что может привести к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого посредством связанного с белком йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования ). Повышение уровня Т3 снижается, что отражает повышенный ТСО, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.

Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связующих протеинов, например кортикоид-связывающий глобулин (КЗГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других плазменных протеинов может повышаться (ангиотензин/ренин субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).

Редко может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы во время беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции увеличивается у женщин от 65 лет в начале и на протяжении терапии эстрогенами.

Дивигель не контрацептив, поэтому необходимо применять надлежащие средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сопутствующее применение препаратов-индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрома Р450 (барбитуратов, карбамазепина, гризеофульвина и рифампицина) может ускорять метаболизм эстрадиола.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном применении со стероидными гормонами проявляют, напротив, индуцирующий эффект.

Растительные препараты, содержащие траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. При трансдермальном применении препарат проходит эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, примененные внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищного кровотечения.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиолу валерат, являющийся синтетическим 17b-эстрадиолом, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует пониженные уровни эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая таким образом симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.

Трансдермальное применение эстрадиола совместно с медроксипрогестероном ацетатом способствует снижению уровня общего холестерина без изменения показателей холестерин-ЛПВП. Эффективность Дивигеля для коррекции понижения плотности костной ткани в постменопаузальном периоде такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.

Фармакокинетика .

Дивигель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе.

При нанесении геля на кожу спирт быстро улетучивается и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат наносить на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальное применение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при пероральных эстрогенах.

При трансдермальном нанесении Дивигеля концентрации эстрадиола в плазме были следующими:

Во время лечения соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4-0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов оно обычно падает до уровня менее 0,2. Устойчивый показатель биодоступности составляет 82% по сравнению с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и экскреция Дивигеля при трансдермальном применении аналогичны природным эстрогенам.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства : однородный отопительный гель.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше +25°С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 0,5 г или 1 г геля в пакетике; по 28 пакетиков в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн (завод в Эспоо)/Orion Corporation (Espoo site).

Местонахождение. Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Производитель. Орион Корпорейшн (Завод в Турке)/Orion Corporation (Turku site).

Местонахождение. Тенгстроминката 8, 20360 Турку, Финляндия/Tengströminkatu 8, 20360 Турку, Финляндия.