Дифорс 160 таблетки, п/плен. обол. по 5 мг/160 мг №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДИФОРС 160

 (DIFORS 160)

Состав:

действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана или амлодипина бесилата 13, и 160 мг валсартана;

другие составляющие: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ C09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.

Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. Известно, что в клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-адренорецепторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности - проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5-10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг в сутки (ингибитора линии АПФ) терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Первоначальной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения. Однако не было отмечено значимых отличий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.

Валсартон.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием киназин II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р<0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). % в соответствии). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что прием валсартана значительно снижает уровень госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адренорецепторов. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно - сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования : двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) .

Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных отличий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что проводилось исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена в стандартную терапию ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальность по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипин/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища оказывает существенное влияние на биодоступность амлодипина.

Распределение . Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Вывод. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартон.

Всасывание. После приема внутрь пик концентрации (Сmax) валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме - время), примерно на 40%, а пик концентрации в плазме (Сmах) - на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для принимающей группы препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Деление. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан тесно связывается с белками плазмы крови (94-97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Вывод . Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2a <1 часа и Т1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% от дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс - примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 часов.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения препарата Дифорс пик концентрации (Сmax) в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.

Особые популяции.

Дети.

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пожилых людей на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожными при применении препарата.

Клинические свойства.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из компонентов препарата.

· тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

· Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,7.

· Беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Тяжелая гипотензия.

· шок (включая кардиогенный шок).

· обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

· Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .

Медикаментозные взаимодействия.

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Дифорс с другими лекарственными средствами не проводили.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Прочие гипотензивные препараты.

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивные препараты. .

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее применение не рекомендовано.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Ингибиторы CYP3A4.

Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимым клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При сопутствующем применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum ).

Симвастатин.

Многократное применение доз 10 мг амлодипина из 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

Дантролен (инфузия).

Известно, что у животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными

Другие .

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном .

Сопутствующее применение не рекомендовано .

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении препарата Дифорс и диуретиков.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут) и неселективные НПВП.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП увеличивает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир).

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном.

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, оказывающим влияние на РООС. Поэтому сопутствующее применение АРА - включая валсартан - или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).

Остальные.

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия.

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, получающих высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензиновых, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением препарата Дифорс или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Дифорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физраствора. После стабилизации АД можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, содержащими калий солевыми заменителями или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие), а также необходим частый контроль уровня калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии.

Препарат Дифорс следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки.

Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушение функции печени.

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме времени) выше у пациентов с повреждениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.

Сердечная недостаточность/ после перенесенного инфаркта миокарда.

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок.У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острую почечную недостаточность и/или летальное последствие. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функции почек. Известно,

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых и летальных исходов.
Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными, должны быть пациенты, у которых констатирован выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена.

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и АД. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Дифорс противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Если беременность установлена в процессе терапии, прием препарата Дифорс следует прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности по применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными; однако некоторый рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при использовании препаратов этого класса. Известно, что применение АРА II в течение ІІ и ІІІ триместров беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если с II триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и состояния костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной грудным детям, оценивается с интерквартальным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Поскольку информация о применении препарата Дифорс в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

фертильность.

Клинические исследования влияния на фертильность не проводили.

Валсартон.

Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2 (в расчетах использовалась доза 320 мг/сут для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипин.

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о воздействии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, применяющих Дифорс, может возникать головокружение или слабость после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головные боли, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Пациенты, у которых АД не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендованная доза - 1 таблетка в сутки. Дифорс принимать независимо от еды, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (т.е. амплодипина и валсартана). При клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка Дифорса 80 или 1 таблетка Дифорса 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата - 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозировка в отдельных группах пациентов.

Нарушение функции почек.

Нет доступных клинических данных по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс.

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).

Сахарный диабет.

Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени.

Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел Показания) и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако соблюдать осторожность при повышении дозы препарата. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел Показания) и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность применения Дифорса детям (до 18 лет) не исследована. Данные отсутствуют.

Дети.

Исследование лечения этим препаратом детей (до 18 лет) не проводили. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется использовать для лечения детей.

Передозировка.

Симптомы.

До сих пор нет опыта изучения передозировки препаратом Дифорс. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких, как следствие передозировки амлодипина, начало которого может быть отсроченным (через 24-48 часов после приема) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку организма жидкостью) по поддержанию перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение.

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата Дифорс, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятие нижних конечностей, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции.

Известно, что безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались чаще или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение.

Нижеследующие побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по следующим критериям:

очень часто ( > 1/10); часто (>1/100 - ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 - ≤ 1/100); редко (>1/10000 - ≤ 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация о компонентах препарата.

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении Дифорса, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Дополнительная информация по комбинации.

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне амлодипина отдельно. В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипина/валсартана.

Амлодипин.

Часто: сонливость, головокружение, сердцебиение, абдоминальная боль, тошнота, припухлость лодыжки.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боли, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела.

Редко: спутанность сознания.

Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатия, панкреатия, панкреатия уровней ферментов печени, обычно связано с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз.

Отмечались частные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартон.

Нижеследующие дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом.

Частота неизвестна: понижение уровня гемоглобина, понижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8