Депакин Хроно 300 мг таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой 300 мг контейнер №100

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

ДЕПАКИН ХРОНО  300 мг 

(DEPAKINE ®  CHRONO 300 mg) 

Состав : 

действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота; 1 таблетка содержит вальпроата натрия 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87,0 мг (что эквивалентно вальпроату натрия 300 мг); другие составляющие: гипромелоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза 20 мПа.с, кремния диоксид коллоидный водный, сахарин натрия; оболочка:гипромелоза (6 мПа.с), полиэтиленгликоль 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), полиакрилатная дисперсия или сухой экстракт. 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые делящиеся таблетки, покрытые оболочкой. 

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. 

Код ATX N03A G01. 

Фармакологические свойства. 

Фармакодинамика. 

В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при разных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-эргической активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда. В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не воспроизводим во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные следует учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам. Фармакокинетика. Всасывание. Биодоступность вальпроата в плазме крови после перорального приема составляет около 100%. Препарат Депакин Хроно 300 мг присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно 300 мг немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и продолжительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем. Деление. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, испытывающей быстрый обмен. Вальпроевая кислота предпочтительно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях препарата в плазме крови 40-100 мг/л, как правило, 6-15% вальпроевой кислоты не связаны. Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости приближен к концентрации несвязанного вещества в плазме крови (около 10%)

Вальпроевая кислота подвергается диализу, однако гемодиализированная фракция очень ограничена (что составляет примерно 10%) вследствие связывания действующего вещества с альбумином.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. При применении препарата Депакин Хроно 300 мг кормящими грудью женщинами вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови).
Необходимо примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения препаратом Депакин Хроно 300 мг.
Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). В случае содержания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы.
Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно 300 мг предпочтительно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окислением. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.
Выведение. В течение длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может колебаться от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки. У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть находится в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, что является следствием этого, и соответствующим образом снижать дозу. У пациентов пожилого возраста были обнаружены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).
Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов.
Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата ни in vitro (в тесте Эймса и в тесте репарации ДНК), ни in vivo .
Канцерогенность.Введение вальпроата крыс и мышам приводило к незначительному статистически значимому увеличению опухолей. В зависимости от биологического вида, пола и используемой соли вальпроевой кислоты отмечались разные типы опухолей и пораженных органов и тканей. Поскольку результаты не воспроизводимы и в связи с химической структурой лекарственного препарата и отсутствием генотоксичности, вальпроат натрия не считается канцерогенным.
фертильность. В ходе исследований хронической токсичности при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак была обнаружена атрофия яичек и снижение сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятных эффектов препарата у крыс. Эмбриотоксические и тератогенные эффекты отмечались у всех изучаемых биологических видов (крыс, мышей, кроликов и обезьян).

Клинические свойства.
Показания.
Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно 300 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, обширные приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также препарат Депакин Хроно 300 мг как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
- эпилепсия со вторичной генерализацией;
- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания.
Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного пациентом. с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Противопоказаны комбинации.
Зверобой. Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.
Нерекомендованные композиции.
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента.
Пенемы . Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.
Комбинации, требующие особых оговорок при применении.
Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбомат . Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и возможно корректировка дозы вальпроата.
Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.
Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон.Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол . Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность понижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо проводить общий анализ крови относительно анемии.
Зонизамид . Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействия .
Пероральные контрацептивы . Поскольку вальпроат не приводит к индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Депакин Хроно 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.


Особенности применения.
Программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушений развития младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин Хроно® 300 мг не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. . Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия программы предотвращения беременности.
Врач, назначающий препарат, имеет :
• в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;
• убедиться, что пациент понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости - в течение лечения;
• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого, выделенного рамкой, оговорки) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу при наступлении беременности;
• издать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия также касаются женщин, которые пока не сексуально активны, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола .
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного. развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ беременности. Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и удостоверяться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности.Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить его надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.
Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Провизор должен убедиться, что:
• при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по избежанию применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на оговорки относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций относительно применение вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и правильно заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Ужесточение судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировка.
Поскольку это лекарственное средство метаболизируется к вальпроевой кислоте, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что наивысший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):
- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда пов' связаны с повторными случаями рвоты и боли в животе.
- у пациентов с эпилепсией - рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент - ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические исследования и лабораторные исследования функции печени.
Выявление.Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно 300 мг. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно провести лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать вне зависимости от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста.
Панкреатит с неблагоприятным клиническим следствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у получающих политерапию противоэпилептическими препаратами.
Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных исходов значительно возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе или желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует взвесить диагноз панкреатита и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.
Детям младше 3 лет препарат Депакин Хроно 300 мг следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.
Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением каких-либо хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снизить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.
Это лекарственное средство противопоказано применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или запятой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца любой терапии вальпроатом необходимо провести анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодняшний день данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Воздействие долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).
Карбапенемы . Сопутствующее применение препарата Депакин Хроно 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием . Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимераза гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения , рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами . Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо принимать во внимание пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства . Когнитивные или экстрапирамидные нарушения могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства обратимы после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь . При лечении вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Воздействие на лабораторные и диагностические тесты . Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):
- во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны;
- женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.
Врожденные пороки развития.Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 ,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск дозозависим, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную). лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.
Нарушения развития . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может повлечь за собой нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влиянию. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.
Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные о долгосрочных последствиях ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Женщины репродуктивного возраста.Препарат Депакин Хроно 300 мг не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин Хроно 300 мг можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), в частности: · пациентка не беременна (негативные результаты анализа на беременность
с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
· пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
· пациентка информирована о рисках применения вальпроата во время беременности.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере, ежегодно).
Если женщина планирует беременность . Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или беременны, необходимо переоценить. По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.
Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или недостатки развития из-за экспозиции вальпроата.
Беременные женщины . Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Если принимающая вальпроат женщина забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременного и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется указанное ниже.
Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. «Способ применения и дозы»).
Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу случая лечения препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Перед родами . Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ).
Риск в неонатальном периоде . Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушение гемостаза у ее новорожденного ребенка. В этой связи у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств).
Контроль состояния новорожденных/детей постарше . У детей, подвергшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормление грудью.Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).
Решение относительно того, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Хроно® 300 мг, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Депакин Хроно 300 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Также пациентам следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы. 
Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста.
Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.
Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Эпилепсия.
Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.
Как монотерапия первой линии.
Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале еды. Чаще следует применять следующие суточные дозы:
- 25 мг/кг для детей;
- 20-25 мг/кг для подростков;
- 20 мг/кг для взрослых;
- 15-20 мг/кг для пожилых людей.
Если возможно, терапию препаратом Депакин Хроно 300 мг следует начинать постепенно. Начальная доза составляет 10-15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например, 15 мг/кг/сутки для лиц пожилого возраста; 20 мг/кг/сутки для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сутки для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительная, следует и в дальнейшем соблюдать эту дозу.
В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз выше 25 мг/кг для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.
Если эти дозы до сих пор не позволяют достичь контроля судом, можно продолжать повышать дозы. Если суточная дозировка превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Особенности применения).
Применение препарата Депакин Хроно 300  мг в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Приступать к применению вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно схожа с дозой, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта дозировка может быть увеличена на 5-10 мг/кг.
Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно 300 мг на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Депакин Хроно 300  мг. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство препаратом Депакин Хроно 300 мг, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна продолжаться 2-8 недель.
Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.
Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня - 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Депакин Хроно 300 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет надлежащим образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Депакин Хроно 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины . Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Депакин Хроно 300 мг назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделять по крайней мере на два приема.

Дети. У пациентов до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно 300 мг для лечения маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка.
Клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, приводящей к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.
Симптомы могут варьироваться; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.
В случае передозировки возможна гипонатриемия из-за натрия в составе вальпроата.
Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, показанное до 10-12 часов после приема препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
В редких случаях успешно применялся налоксон. При массивной передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные реакции.
Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).
Врожденные, родственные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия, тромбоцитопения.
Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, проявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий.
У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания обычно приводит к устранению тромбоцитопении.
Нечасто: панцитопения, лейкопения.
Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Результаты исследований.
Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «Особенности применения "Применение в период беременности или кормления грудью"), дефицит биотина/ дефицит биотинидазы.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм, тошнота или головокружение.
Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия.
Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.
** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.
Со стороны органов слуха и ушного канала.
Часто: глухота.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто: плевральный выпот.
Желудочно-кишечные расстройства .
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевыводящего тракта.
Нечасто - почечная недостаточность.
Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушение роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).
Редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.
Эндокринные расстройства .
Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).
Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
Метаболические и алиментарные нарушения.
Часто увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, то массу тела необходимо тщательно контролировать.
Часто гипонатриемия.
Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.
*Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).
Редко: миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов.
Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения.
Нечасто: тяжелые периферические отеки, гипотермия.
Гепатобилиарные расстройства.
Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.
Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат оказывает влияние на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики.
Часто: спутанность сознания, галлюцинации агрессия, возбуждение, нарушение внимания.
Редко: анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.
*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.
№100 (50х2): по 50 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, по 2 контейнера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
Санофи Винтроп Индастрио.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
1, ру де ля Вирж, Амбаре эт Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЭДЕКС, Франция.