Дарилия таблетки покрытые пленочной оболочкой 3МГ / 0,02МГ №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДАРИЛИЯ

(DARYLIA)

Состав:

действующие вещества: дроспиренон, этинилэстрадиол;

1 активная таблетка содержит 3 мг кристаллического дроспиренона 100% и 0,02 мг этинилэстрадиола микронизированного 100%;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, макрогол и спирт поливиниловый сополимер, магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соевый);

1 таблетка плацебо содержит:

действующие вещества: отсутствуют;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, индиготин (E 132), хинолиновый желтый (E 104), железа оксид черный (E 172), желтый мероприятие FCF (E 1 ).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм; с одной стороны таблетки есть гравировка «G73»;

таблетки плацебо: зеленые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм.

Фармакотерапевтическая  группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Код ATX G03A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика .

Индекс Перл контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,85).

Общий индекс Перли (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 1,30).

Контрацептивный эффект препарата Дарилия основан на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых является торможение овуляции и изменение эндометрия.

Дарилия , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе

дроспиренон проявляет антиандрогенные и слабые антиминералокортикоидные свойства. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль очень похож на натуральный гормон прогестерон. Слабые антиминералокортикоидные свойства препарата приводят к слабому антиминералокортикоидному эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспиренон  (3 мг)

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови - 38 нг/мл - достигается через 1-2 часа после однократного приема. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Деление. После приема внутрь сывороточные концентрации дроспиренона уменьшались с конечным периодом полувыведения 31 час. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероидглобулином (КСГ). Только 3-5% от общей сывороточной концентрации активного вещества являют собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ОСГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки крови. Средний ожидаемый объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Биотрансформация . После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, которые образовались при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, который формируется путем восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому СYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Вывод. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови.

1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном состоянии. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4; период полувыведения метаболитов составляет около 40 часов.

Равновесная концентрация. При одном цикле применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (приблизительно 70 нг/мл) достигается через 8 дней. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно в три раза вследствие соотношения (или пропорции) конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

- с недостаточностью функции почек: равновесный уровень дроспиренона в сыворотке крови у женщин со слабой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) был сравним с таковым у женщин с нормальной функцией почек (>80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови в среднем был на 37% выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (CLcr - 30-50 мл/мин) по сравнению с женщинами с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами как с легкой, так и со средней степенью почечной недостаточности и не оказывала клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

- с недостаточностью функции печени: известно, что у добровольцев с умеренными нарушениями функции печени клиренс одной дозы после приема внутрь был снижен примерно на 50% по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Указанное уменьшение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать склонность к развитию гиперкалиемии), не отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке выше.

верхней границы нормы. Можно заключить, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда-Пью).

Этинилэстрадиол  (0,02 мг)

Всасывание . Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимум сывороточной концентрации после однократного приема одной дозы достигается через 1-2 ч и составляет примерно 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность варьируется и составляет около 60%. Известно, что одновременное употребление пищи уменьшало биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток, у остальных изменений не было.

Деление. Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови уменьшалась двухфазно, в фазе конечного распределения период полувыведения составляет примерно 24 часа. Этинилэстрадиол хорошо, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации в сыворотке крови ОСГ и кортикостероид связующего глобулина (КСО). Ожидаемый объем распределения - примерно 5 л/кг.

Биотрансформация . Этинилэстрадиол испытывает значительный пресистемный метаболизм в тонком кишечнике и печени. Первоначально этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса метаболитов этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Исследования in  vitro показали, что этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Вывод. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном состоянии. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для метаболитов составляет около 1 суток.

Равновесная концентрация. Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла, причем концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается примерно в 2-2,3 раза.

Этнические группы

Известно, что клинически значимых отличий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин европеоидной и японской рас отмечено не было.

Доклинические  данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При экспозиции дроспиренона и этинилэстрадиола, превышающей терапевтическую, наблюдали влияние на половую дифференциацию у крысных эмбрионов, но не у обезьян.

Клинические свойства.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. Если любое из этих состояний возникает впервые при применении КГК, прием препарата следует немедленно прекратить:

- повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;

- повышенная чувствительность к арахису или сое;

- наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• венозная тромбоэмболия - имеющаяся ВТЭ, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА));
• известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, например резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• большое оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);

- наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

· наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время либо в анамнезе (например инфаркт миокарда), либо продромальное состояние (например, стенокардия);

· нарушение мозгового кровообращения - инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромального состояния (например транзиторная ишемическая атака (TIA));

известная наследственная или приобретенная склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

· мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

· высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за одного из следующих серьезных факторов риска:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

- наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы;

- почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;

- наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

- известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов;

- вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Дарилия противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому, прежде чем приступить к лечению с помощью этой комбинации лекарственных средств, пользователям Дарилия необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепция с помощью препаратов, содержащих только прогестаген или негормональные методы). Применение препарата Дарилия можно восстановить через 2 нед после завершения лечения с помощью этой комбинации лекарственных средств.

Фармакокинетические  взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на препарат Дарилия

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, приводит к изменению характера менструального кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть обнаружена спустя несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может занять около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие индуцирующие ферменты лекарственные средства, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, прием активных таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после окончания активных таблеток в предыдущей упаковке, пропустив прием таблеток плацебо.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции.

Нижеследующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК из-за индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя ( Hypericum  perfiratum ).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС) могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения одновременной ВИЧ/ВХС. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов все еще остается невыясненной.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина или обоих действующих веществ.

В исследовании применение многократных доз дроспиренона (3 мг/сут)/этинилестрадиола (0,02 мг/сут) совместно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в течение 10 дней приводило к повышению AUC (0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола. ,4 раза соответственно.

При совместном применении эторикоксиба в дозах от 60 мг до 120 мг/сут вместе с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза соответственно.

Воздействие препарата Дарилия на другие лекарственные средства

КПК могут оказывать влияние на метаболизм других препаратов. Учитывая это, могут изменять концентрации действующих веществ в плазме крови и тканях - как повышать (например, циклоспорин), так и снижать (например, ламотриджин).

На основании исследований in  vivo у женщин-добровольцев, применявших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, приводит к слабому (например теофиллин) или умеренному (например тизанидину) повышению их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной почечной функцией одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дарилия и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидвяжущий глобулин и липидов . Изменения обычно происходят в пределах обычных значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что вызвано его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решения о назначении препарата Дарилия следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих на данный момент, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Дарилия, по сравнению с другими комбинированными гормональными. контрацептивами (КГК) (см. раздел «Противопоказания»).

Предупреждение

· При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дарилия.

· В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема Дарилия.

· В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

Со стороны системы кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не применяют.  Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других препаратов, таких как Дарилия, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Дарилия, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при восстановлении применения КГК после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, не применяющих КГК и не являющихся беременными, частота возникновения ВТЭ составляет примерно 2 случая на 10000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска (см. ниже).

Установлено1, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9 - 12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год

1 Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

2 В среднем 5-7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК,

содержащие левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3 - 3,6 случая).

Среди женщин, применяющих КГК, крайне редко наблюдались тромбозы других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен сетчатки и артерий.

Факторы риска развития ВТЭ.

На фоне применения КГК, риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Дарилия противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, в связи с чем их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. Противопоказания). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск неблагоприятно (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы развития ВТЭ.

Нет единого мнения по поводу возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение первых 6 недель после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

В случае возникновения нижеследующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать в себя:

- односторонний отек ноги и/или стопы или отек участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии могут включать в себя:

- внезапную одышку невыясненной этиологии или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканью;

- внезапная боль в грудной клетке;

- предобморочное состояние или головокружение;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть неправильно оценены как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями  , которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (ATE).

Эпидемиологические исследования показали, что применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут приводить к летальным исходам.

Факторы риска развития АТЕ.

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Дарилия противопоказан, если у женщины есть один серьезный или множественные факторы риска развития ATE, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск неблагоприятно (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы развития АТЕ.

Симптомы ATE

В случае возникновения нижеследующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть:

- внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;

- внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;

- внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

- внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;

- внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;

- дискомфортное чувство с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполненности желудка, нарушение пищеварения или удушья;

- усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;

- чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска рака шейки матки при длительном применении КПК (> 5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы. , например инфицирование вирусом папилломы человека

Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после применения КПК.

Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КПК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы, а известные результаты исследований не подтверждают причинно-следственного . Повышение риска может быть обусловлено более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, никогда не принимавших КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае возникновения сильных болей в эпигастральной области, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Прием высокодозовых КПК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, могут ли эти данные касаться и низкодозовых КПК.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Прогестероновый компонент препарата Дарилия является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применение не ожидается повышения уровней калия в сыворотке крови. Тем не менее, в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных средств уровни калия в сыворотке крови несколько, но не существенно повышались при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать

уровень калия в сыворотке крови во время первого цикла приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхнего предела нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом в отношении этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД является единичным явлением. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК.

При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств, женщинам с уже диагностированной артериальной гипертензией, которые принимают КПК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КПК может быть возобновлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением эстрогенов/прогестинов не окончательно выяснена: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, вызванных холестазом, ранее возникавших в период беременности или предварительного применения половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим для женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КПК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны быть под тщательным наблюдением, особенно в начале применения КПК.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КПК. Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема КПК.

Вспомогательные вещества

1 активная таблетка содержит 48,53 мг моногидрата лактозы, 1 таблетка плацебо содержит 37,26 мг лактозы безводной.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

1 активная таблетка содержит 0,07 мг соевого лецитина, поэтому пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать это лекарственное средство.

Таблетки плацебо содержат краситель «Желтая мера» (Е 110), которая может вызвать аллергические реакции.

Медицинское обследование.

Перед началом или восстановлением приема препарата Дарилия рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное исследование, принимая во внимание противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особенности применения (см. раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения Дарилия по сравнению с таковым при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЕ, а также на известные факторы риска и действия в случае подозрения на тромбоз. Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер медицинских осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить пациентку, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности.

Эффективность КПК может снижаться при пропуске приема активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта в период приема активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль цикла.

При применении КПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Учитывая это, обследование на предмет появления любого нерегулярного кровотечения следует проводить только после периода адаптации к препарату, который составляет 3 менструальных цикла.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или случаются после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия (при необходимости кюретаж) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. Если прием КПК проходил согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако, если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, проходивших курс лечения вирусного гепатита С (ВХС), с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, было отмечено значительное повышение уровня трансаминаз (АЛТ), что превышало верхний предел нормы в 5 раз. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат Дарилия противопоказан в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Дарилия, его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, принимавшими пероральные контрацептивы до беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов в течение беременности.

В исследованиях на животных были обнаружены побочные эффекты в период беременности и кормления грудью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным влиянием действующих веществ. Однако

общий опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Известные данные о применении препарата Дарилия во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы относительно негативного влияния препарата Дарилия на течение беременности, здоровья плода или новорожденного. В настоящее время нет соответствующих эпидемиологических данных. При возобновлении применения препарата Дарилия следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Период кормления грудью .

КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Учитывая это, КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут повлиять на ребенка.

фертильность.

Препарат Дарилия показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе "Фармакологические свойства".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В одной блистерной упаковке содержится 28 таблеток (24+4): 24 таблетки белого или почти белого цвета (активные таблетки) и 4 таблетки зеленого цвета (таблетки плацебо неактивны).

Как принимать препарат Дарилия (24+4)

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Перерывов между приемом таблеток быть не должно. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать после приема последней таблетки из предварительной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно наступает на 2-3 день после начала приема таблеток плацебо (таблетки зеленого цвета в последнем ряду) и не обязательно заканчивается до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Дарилия (24+4)

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли . Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).

Переход из другого комбинированного гормонального контрацептива (таблетки, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Женщина должна начать прием препарата Дарилиана на следующий день после обычного перерыва или после приема последней неактивной таблетки предварительного комбинированного гормонального контрацептива (КГК). При переходе из вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Дарилия желательно начинать в день удаления предыдущего средства, но не позднее дня запланированного применения вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Переход из метода, основанного на применении только прогестагена (мини-пили, инъекции , имплантаты) или внутриматочной системы с прогестагеном (ВМС). Женщина может начать прием препарата Дарилия в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо последующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности. Применение препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во ІІ триместре беременности. Если женщина кормит грудью-см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Дарилия с 21-28-го дня после родов или аборта во ІІ триместре беременности. Если позже женщина начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КГК необходимо исключить беременность или женщине следует дождаться первой менструации.

Пропуск приёма таблетки.

На пропуск приема зеленой таблетки плацебо из 4-го ряда можно не учитывать. Однако ее нужно выбросить во избежание случайного удлинения плацебо-фазы. Нижеследующие указания касаются только пропуска активных таблеток белого цвета.

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 24 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку следует принять сразу, как только вспомнили об этом. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом пропущенной таблетки превышает 24 ч, контрацептивная защита может уменьшиться. В таком случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Рекомендуемый перерыв в приеме гормональных таблеток составляет 4 дня; прием препарата нельзя прерывать более чем на 7 дней.

2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается при непрерывном приеме таблеток в течение 7 дней.

Согласно этому в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

Дни 1-7

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к фазе таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

Дни 8-14

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

Дни 15-24

Достоверность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за приближения фазы таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при правильном приеме таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется соблюдать первый из следующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время, пока активные таблетки не закончатся, но 4 таблетки плацебо принимать не следует, нужно сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Женщине можно посоветовать прекратить прием активных таблеток из текущей блистерной упаковки. Вместо активных таблеток следует принять таблетки плацебо из последнего

ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта .

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диареи) возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если в течение 3-4 часов после приема активной таблетки произошла рвота, необходимо как можно скорее принять новую таблетку (из другой упаковки), которая заменит предыдущую. Новую таблетку необходимо принять в течение 24 часов после обычного приема. Если прошло более 24 часов, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Пропуск приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свою привычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(ы) из другой упаковки.

Как сместить время возникновения кровотечения отмены. Чтобы задержать день начала менструации, женщине следует пропустить прием плацебо таблеток и начать прием активных таблеток Дарилия с новой упаковки. При желании срок приема можно продлить до окончания второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Регулярное применение Дарилия восстанавливается после приема фазы таблеток плацебо.

Чтобы сместить наступление менструации на другой день недели, рекомендуется сократить фазу плацебо на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем выше вероятность отсутствия менструальноподобного кровотечения и выше риск возникновения прорывного кровотечения или кровянистых выделений в период приема таблеток из следующей упаковки (как в случае задержки наступления менструации).

Подготовка к использованию полосы недельного календаря-стикера

Для того чтобы помочь пациентке следить за приемом таблеток, в упаковку вложен недельный календарь-стикер, на котором отмечены 7 дней недели.

Женщина должна выбрать самоклеящуюся полоску календаря, обозначение на которой начинается со дня недели, когда она начинает принимать таблетки. Например, если она начинает принимать таблетки в среду, выбирает наклейку-полоску, начинающуюся с обозначения «Сер.» («Среда»).

Приложить символ «ð» на полоске к тому же символу на блистерной упаковке и приклеить полоску на блистер на место обведенное линией. Каждый день недели будет отмечен параллельно линии расположения таблеток в блистерной упаковке. Таким образом, можно видеть, в какой день недели женщина принимает таблетку. Необходимо принимать таблетки в последовательности, указанной на блистерной упаковке, пока не будут приняты все 28 таблеток.

В течение 4 дней, когда женщина принимает зеленые таблетки плацебо, должно начаться менструальноподобное кровотечение. Она, как правило, начинается на 2-й или 3-й день после приема последней белой активной таблетки Дарилия.

После того, как женщина приняла последнюю зеленую таблетку, необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки и применять следующую полоску семидневного календаря-стикера, несмотря на то, закончились ли кровотечение отмены или нет.

Это означает, что женщина начнет применение каждой полосы недельного календаря в тот же день недели и что кровотечение отмены будет происходить в те же дни каждого месяца.

Дети.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка.

До сих пор нет никаких данных о передозировке препарата Дарилия.

На основании общих данных о применении КПК выделяют следующие симптомы, которые могут наблюдаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девушек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного применения лекарственного средства. Никаких антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с применением КПК, описаны в разделе «Особенности применения».

При одновременном применении дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

* Нерегулярность менструаций обычно проходит при продолжении применения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, тразиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии. Более подробная информация указана в разделе «Особенности применения».

Нижеследующие серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, принимающих противозачаточные средства (см. раздел «Особенности применения»):

- венозные тромбоэмболические расстройства;

- артериальные тромбоэмболические расстройства;

- артериальная гипертензия;

- опухоли печени;

- появление или ухудшение состояний, связь которых с приемом КПК не выяснена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холе ;

- хлоазмы;

- острые или хронические нарушения функции печени, требующие отмены применения КПК до нормализации показателей функции печени;

- у женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызвать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы среди женщин, принимающих КПК, несколько повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается изредка, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих ныне или недавно применявших КПК, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением УПК неизвестна. Подробную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 (24+4) таблеток в блистере; по 1 (1 24+4) или по 3 (3 24+4) блистера в картонной упаковке. В картонную упаковку вложен плоский картонный футляр для хранения блистера и недельный календарь-стикер.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.