Белара таблетки покрытые пленочной оболочкой №63

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

БЕЛАРА®

(BELARA®)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая: хлормадинона ацетата 2 мг, этинилэстрадиола 0,03 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К-30, магния стеарат;

оболочка: гипромелоза, моногидрат лактозы, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), пропиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены, фиксированные композиции. Код ATX G03A А15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Белара в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и секреторная трансформация. Также меняется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности. Также происходят изменения в эндометрии, что делает эндометрий непригодным для вживления.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, обеспечивающая полное угнетение овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинона ацетат является прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований, в которых применение таблеток, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, тестировали с участием 1655 женщин в течение 2 лет на примере более 22000 циклов, было зарегистрировано 12 беременностей. 7 женщин в период оплодотворения яйцеклетки совершали ошибки в приеме препарата, страдали сопутствующими заболеваниями, сопровождавшимися тошнотой или рвотой, или одновременно принимали лекарственные препараты, снижающие контрацептивный эффект гормональных средств.

Таблица 1

Фармакокинетика.

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

После приема внутрь ХМА быстро и практически полностью всасывается. Системная биодоступность ХМА высока, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3α- и 3β-гидрокси-ХМА с периодом полувыведения, что существенно не отличается от неметаболизированного ХМА. 3-гидрокси-метаболиты обладают антиандрогенной активностью, схожей с активностью самого ХМА. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2α-гидрокси-ХМА, также образуются 3-гидроксиметаболиты и дигидроксиметаболиты.

Вывод

Средний период полувыведения ХМА из плазмы крови составляет примерно 34 ч после однократной дозы и около 36-39 ч после многократного применения. После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся приблизительно в равных количествах как почками, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1,5 часа. В результате пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет лишь около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Имеющиеся опубликованные данные о концентрации ЭЭ в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Как и природные эстрогены, ЭЭ биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят в основном глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Вывод

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12-14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены обладают низкой острой токсичностью. В результате выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество оказывает эмбриолетальное действие; у плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат оказывает эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кролям и низких исследуемых доз (1 мг/кг/сут) - мышам. Значимость полученных данных по применению препарата не установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучавших хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не были выявлены особые риски для человека, за исключением тех, которые уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Клинические свойства.

Показания. Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы « Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания. КГК нельзя использовать при наличии заболеваний, указанных ниже. При возникновении одного из таких состояний на фоне приема Белара следует немедленно прекратить прием препарата.

· потеря контроля над сахарным диабетом.

· Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение АД (значения, постоянно превышающие 140/90 мм рт.ст.).

· наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии:

− имеется венозная тромбоэмболия (на антикоагулянтах) или ссылки в истории болезни (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии);

− известная наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЭ, такие как резистентность к активированному протеину С (включая лейденовскую мутацию V фактора), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

− большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

− высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

· наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

− имеется артериальная тромбоэмболия или ссылки в истории болезни (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);

− цереброваскулярные заболевания − имеющийся или в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА));

− известная наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЕ, в частности гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

− мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;

− высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличием факторов риска, таких как сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия.

· Гепатит, желтуха, нарушение функции печени до нормализации показателей функции печени.

· генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.

· Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.

· менингиома или менингиома в анамнезе.

· опухоли печени в анамнезе или ныне.

· сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

· Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно приобретенная порфирия).

· злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или имеющиеся, например опухоли молочных желез или матки.

· тяжелые нарушения обмена липидов.

· панкреатит в анамнезе или имеющийся, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией.

· впервые возникшие симптомы мигрени, а также более частая и чрезвычайно сильная головная боль.

· острые сенсорные расстройства, например нарушение зрения или слуха.

· Двигательные нарушения (в том числе парезы).

· Усиление эпилептических приступов.

· Тяжелая депрессия.

· Отосклероз, прогрессировавший в течение предыдущих беременностей.

· Аменорея невыясненной этиологии.

· гиперплазия эндометрия.

· Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

· Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат Белара противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно применяемого одновременно лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней пределы нормы (ВМН). Это происходило со значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в том числе комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/ воксилапревиром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому пациенткам, принимающим препарат Белара®, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение лекарственного средства Белара можно восстановить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на препарат Белара®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов возможна через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие индуцирующие ферменты лекарственные средства, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированным пероральным контрацептивам. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения подходящим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения такой терапии.

Если терапия препаратом - индуктором ферментов начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, то прием таблеток из последующей упаковки КПК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыв в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции.

Нижеследующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК из-за индукции ферментов) , например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и невирапин фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

- все лекарственные средства, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВХС. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

- действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например аскорбиновая кислота или парацетамол;

- аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);

- действующие вещества, подавляющие активность печеночных ферментов, такие как противогрибковые средства, производные имидазола (например флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние препарата Белара на  другие лекарственные средства:

- угнетение активности ферментов печени и соответственно повышение концентрации в сыворотке крови таких действующих веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется с помощью гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;

- индукция глюкуронидаций в печени и, соответственно, снижение концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Может измениться потребность в инсулине и пероральных противодиабетических средствах, поскольку препарат влияет на толерантность к глюкозе (см. «Особенности применения»).

Это также может относиться к лекарственным препаратам, применявшимся в последнее время.

Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, которое назначил врач, с целью выявления возможного взаимодействия с препаратом Белара®.

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может оказывать влияние на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидвяжущий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Особые предупреждения.

Курение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов (КГК). Этот риск повышается с возрастом, зависит от количества выкуренных сигарет и особенно высок у женщин в возрасте от 35 лет. Курящим женщинам от 35 лет следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Применение КГК ассоциируется с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия, инсульт или новообразование печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет существенно увеличивают риск осложнений и летальности.

При наличии одного из заболеваний или факторов риска, указанных ниже, применение препарата Белара следует обсудить с женщиной.

Если эти заболевания или факторы риска возникают впервые или прогрессируют при применении препарата, женщине рекомендуется обратиться к врачу, чтобы определить, следует ли прекратить применение препарата Белара.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных или артериальных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, апоплексия, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии. Эти заболевания развиваются редко.

Крайне редко поступали сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, применявших КГК.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии.

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, принимающих их по сравнению с теми, кто не применяет данные лекарственные средства. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциированы с низким уровнем риска ВТЭ .Неизвестно, как прием препарата Белара влияет на риск ВТЭ по сравнению с препаратами с низким риском ВТЭ. Решение о применении любого препарата, кроме известных, имеющих низкий риск ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать, что она понимает риск возникновения ВТЭ в случае применения препарата Белара®, а также какие факторы риска влияют на этот. риск и риск развития ВТЭ наиболее высок у женщин в течение первого года применения. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема КГК после перерыва в течение 4 нед и более.

У женщин, которые не использовали КГК и не были беременны, около двух случаев из тысячи ВТЭ развивалось в течение года. Однако у любой конкретной женщины риск может быть гораздо выше, в зависимости от основных факторов риска (см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, которые использовали низкодозированные КГК (<50 мкг этинилэстрадиола), выявили, что из 10000 женщин у 6-12 развивалась ВТЭ в течение 1 года.

Из 10000 женщин, применявших КГК, содержащих левоноргестрел, у около шести развивалось ВТЭ в течение одного года.

Неизвестно, как сравнивается риск появления тромбоэмболических заболеваний при применении КГК, содержащих левоноргестрел, и при применении КГК, содержащих хлормадинон.

Количество ВТЭ в год при применении низкодозированных КГК меньше, чем количество у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно если есть несколько факторов риска, приведенных в таблице 2.

Препарат Белара противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые относят ее к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска возникновения ВТЭ может сложиться ситуация, при которой риск повышается больше, чем при суммировании индивидуальных факторов: в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ.

Если баланс польза/риск при оценке считается отрицательным, КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития ВТЭ. Таблица 2

Единого мнения относительно того, есть ли взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и варикозным расширением вен или этиологией тромбоэмболии венозной, нет.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается в период беременности и особенно в первые 6 недель после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

При симптомах женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать в себя:

- односторонний отек ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;

- боль или болезненная чувствительность, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе;

- повышенное чувство тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать в себя:

- внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенному дыханию;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканью;

- резкая боль в груди;

- сильная головная боль или головокружение;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть неправильно истолкованы как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительную окраску конечностей в синий цвет.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (ATE).

Эпидемиологические исследования выявили, что с применением КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии или нарушения мозгового кровообращения (например, ишемическая транзиторная атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или острое нарушение кровообращения головного мозга (инсульт) увеличивается у женщин, применяющих КГК, с факторами риска, описанными в таблице 3. Препарат Белара противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска ATE, относящие ее к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Вполне возможно, если женщина имеет более одного фактора риска, это приводит к повышению вероятности общего риска возникновения АТЕ по сравнению с тем, когда эти факторы действуют отдельно. Если баланс польза/риск считается отрицательным, КПК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития АТЕ. Таблица 3.

Симптомы ATE

При проявлении симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга могут включать в себя:

- внезапную слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;

- внезапные проблемы при ходьбе, головокружении, потере равновесия или координации;

- внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;

- внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;

- неожиданно сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потерю сознания или обморок, с судорогами или без.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать в себя:

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или за грудиной;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;

- ощущение переполненности, расстройства желудка или запора;

- потливость, тошноту, рвоту и головокружение;

- сильную слабость, беспокойство или одышку;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациентки, принимающие КПК, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием препарата Белара следует прекратить.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что длительный прием пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос является спорным, потому что неясно, до какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например, расхождения в количестве половых партнеров или применение барьерных методов контрацепции) (также см. раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск развития рака груди несколько выше у женщин, принимающих КГК (RR = 1,24). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличие причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, принимающих КГК, рак груди диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто ее не применяет, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении пероральных контрацептивов изредка наблюдали доброкачественные, очень редко - злокачественные опухоли печени, которые в редких случаях могут привести к угрожающим жизни кровотечениям в брюшной полости. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, которая не проходит самостоятельно, при увеличении печени или появлении признаков интраперитонеального кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием препарата Белара необходимо прекратить.

Менингиома.

Сообщалось о возникновении менингиом (единичных и множественных) в связи с применением ацетата хлормадинона, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени (несколько лет). Следует наблюдать за пациентами по признакам и симптомам менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение, содержащее хлормадинона ацетат, следует прекратить как меру пресечения.

Есть некоторые доказательства того, что риск менингиомы может снизиться после прекращения лечения хлормадинона ацетатом.

Другие заболевания

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД. Клинически значимое повышение АД наблюдается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и артериальной гипертензией на сегодняшний день не подтверждена. Если на фоне приема Белара ® наблюдается клинически значимое повышение АД, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата Белара может быть продолжен.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

У женщин, имеющих в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможен рецидив этого заболевания.

У женщин, в личном или семейном анамнезе которых указаны на гипертриглицеридемию на фоне приема КГК, повышается риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, больных сахарным диабетом, принимающих пероральные контрацептивы.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин, имеющих в анамнезе хлоазм беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также действия ультрафиолетового излучения при приеме пероральных контрацептивов.

Меры предосторожности

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может отрицательно повлиять на некоторые заболевания/состояния. Случаи, при которых необходимо тщательное медицинское наблюдение:

- эпилепсия;

- рассеянный склероз;

- тетания;

- мигрень (см. раздел «Противопоказания»);

- астма;

- сердечная или почечная недостаточность;

- мало хорея;

- сахарный диабет (см. раздел «Противопоказания»);

- заболевание печени (см. раздел «Противопоказания»);

- дислипопротеинемия (см. раздел «Противопоказания»);

- аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;

- ожирение;

- артериальная гипертензия (см. раздел «Противопоказания»);

- эндометриоз;

- варикозное расширение вен;

- тромбофлебит (см. раздел «Противопоказания»);

- нарушение свертывания крови (см. раздел «Противопоказания»);

- мастопатия;

- миома матки;

- герпес беременных;

- депрессия;

- хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Медицинское обследование

Перед началом или восстановлением препарата Белара необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить АД и провести физическое обследование, обращая внимание на противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения, описанные в этом разделе.

Женщину необходимо предупредить о риске возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Белара по сравнению с другими КГК, симптомами ВТЕ и ATE, известными факторами риска, и что необходимо делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщина должна внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и следовать указанным рекомендациям. Частота и вид обзоров должны основываться на разработанных практических рекомендациях по их адаптации для каждой конкретной женщины.

Следует проинформировать женщину о том, что прием пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ - инфекции (СПИДа), а также от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или в очень редких случаях - нарушения обмена веществ могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Воздействие на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к нерегулярным влагалищным кровотечениям (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который длится около трех циклов. Если на фоне приема Белара постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболевания можно продолжить прием препарата Белара или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут являться признаком снижения контрацептивной эффективности (см. разделы «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации при рвоте или диарее», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не удлинялся, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно и прием препарата Белара можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием препарата Белара происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Совместно с препаратом Белара не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие продирявленный зверобой ( Hypericum perforatum ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит 69,5 мг моногидрата лактозы. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Если у Вас установлена непереносимость сахара, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан для применения в период беременности. До начала приема препарата следует исключить беременность. Если беременность наступила в течение применения препарата Белара, следует немедленно прекратить прием препарата. В ходе обширных эпидемиологических исследований доказательств того, что прием эстрогенов в комбинации с другими прогестагенами в дозах, сходных с содержащимися в препарате Белара, при непреднамеренном применении противозачаточных таблеток на ранних сроках беременности приводил к тератогенным или фетотоксическим эффектам. Хотя исследования на животных оказали токсическое влияние на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»), данные, собранные у 330 беременных женщин, не выявили какого-либо эмбриотоксического действия хлормадинона ацетата на плод.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовой период следует учитывать при восстановлении препарата Белара (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Эстрогены могут влиять на лактацию, а именно приводить к снижению количества и изменять состав грудного молока. Малые количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка, поэтому не следует применять препарат Белара в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нет данных, свидетельствующих о том, что комбинированные пероральные контрацептивы оказывают негативное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка таблеток, покрытых пленочной оболочкой

1 таблетку, покрытую плёночной оболочкой, следует принимать ежедневно в одно и то же время (преимущественно вечером) в течение 21 дня подряд, затем следует сделать семидневный перерыв в приеме таблеток; через 2-4 дня после приема последней таблетки, покрытой пленочной оболочкой, возникнет кровотечение отмены, подобное менструальному кровотечению. После окончания семидневного перерыва следует начать прием препарата Белара с последующей упаковки независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, отмеченную на блистере соответствующим днем недели, следует извлечь из блистерной упаковки и проглотить целой, при необходимости запив небольшим количеством воды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать ежедневно в последовательности указанной на упаковке направлением стрелки.

Начало приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Если гормональные контрацептивы раньше не применяли (в течение последнего менструального цикла)

Первую таблетку, покрытую плёночной оболочкой, следует принять в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день следующего менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, то контрацептивное действие препарата начинается с первого дня приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме таблеток.

Первая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, также может быть принята на 2-5-й день менструации, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет. В этом случае в течение первых семи дней приема следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Если менструация началась более пяти дней назад, женщине следует рекомендовать подождать начала следующей менструации, чтобы приступить к приему Белара.

Переход от другого гормонального контрацептива к приему Белара®

Переход от другого комбинированного перорального контрацептива

Женщине следует начать прием препарата Белара на следующий день после семидневного перерыва в приеме таблеток или приема таблеток-плацебо из упаковки ранее используемого комбинированного перорального контрацептива.

Переход от препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили)

Первую таблетку препарата Белара необходимо принять на следующий день после приема последней таблетки, содержащей только прогестаген. В первые семь дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Переход от гормональных контрацептивных инъекций или контрацептивного импланта

Прием препарата Белара можно начать в день удаления импланта или в день первоначально запланированной инъекции. В первые семь дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

После непроизвольного или медицинского аборта в I триместре

Прием препарата Белара можно начать сразу же после самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных мер контрацепции.

После родов, самопроизвольного или медицинского аборта во ІІ триместре

После рождения ребенка женщины, не кормящие грудью, могут начать прием препарата на 21-28 день после родов. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных барьерных методов контрацепции.

Если прием препарата был начат спустя более 28 дней после родов, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых семи дней.

Если у женщины уже был половой акт, следует исключить наличие беременности или подождать начала следующего менструального цикла, прежде чем начать прием препарата.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»)

Женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется принимать препарат Белара.

После прекращения приема препарата Белара

После прекращения приема Белара текущий цикл может продлиться примерно на 1 неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее в течение следующих 12 часов, дополнительных мер контрацепции не требуется. Пациентка должна продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее более чем через 12 часов , контрацептивная защита может быть снижена. В случае пропуска таблетки следует действовать, руководствуясь следующими основными правилами:

1. Никогда нельзя прерывать прием таблеток более 7 дней.

2. Семидневный перерыв в приеме таблеток необходим для достижения достаточного угнетения оси гипоталамус-гипофиз-яичник.

Последнюю (забытую) таблетку следует принять немедленно, даже если это означает, что необходимо принять 2 таблетки одновременно. Остальные таблетки следует принимать как обычно. В течение следующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции, например, презервативы. Если прием таблеток был пропущен в течение 1 недели цикла, а в течение 7 дней до пропущенных таблеток был половой акт (включая семидневный перерыв в приеме таблеток), следует учитывать вероятность развития беременности. Чем большее количество таблеток было пропущено и чем ближе по срокам они были до обычного перерыва в приеме таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если в этой упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу после окончания приема таблеток из используемой пачки следует начать принимать таблетки из новой упаковки препарата Белара®, то есть не должно быть перерыва между двумя упаковками. Вероятно, обычное кровотечение отмены не возникнет, пока не закончатся таблетки из второй упаковки; однако во время приема таблеток из новой упаковки возможно появление прорывного или мажущего кровотечения. Если кровотечение отмены не возникнет после окончания приема таблеток из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации при рвоте или диарее

Если рвота или сильная диарея возникла в течение 4 часов после приема таблетки, всасывание препарата может быть неполным, поэтому надежность контрацепции не может быть гарантирована. В этом случае следует действовать в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Нерегулярный прием таблеток» (см. выше). Следует продолжить прием препарата Белара.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы отсрочить кровотечение, женщина должна продолжить прием таблеток из последующей упаковки Белара®, не делая перерыва. Продолжать прием таблеток можно по желанию, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. При приеме таблеток из второй упаковки возможно появление незначительных кровяных выделений или прорывного кровотечения. После обычного семидневного перерыва в приеме таблеток следует возобновить регулярный прием препарата Белара. Чтобы перенести начало кровотечения на другой день недели, отличное от дня начала кровотечения по действующей схеме, женщине можно рекомендовать сократить следующий семидневный перерыв на желаемое количество дней. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше риск отсутствия кровотечения отмены и прорывного кровотечения или незначительных кровянистых выделений во время приема таблеток из следующей упаковки (так же,

Пациенты пожилого возраста. Белара не показана для применения после менопаузы.

Дети. Белара показана только после менархе. Безопасность и эффективность применения хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола у подростков младше 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат не использовать детям.

Передозировка.

Информация о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота и особенно у молодых девушек, незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет; проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может потребоваться контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований препарата Белара было установлено, что наиболее частыми побочными эффектами препарата (> 20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и боль в области молочных желез. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при длительном приеме препарата Белара.

В рамках клинического исследования, проведенного с участием 1629 женщин, сообщали о нижеперечисленных нежелательных реакциях, возникших после применения препарата Белара®.

Частота нежелательных побочных реакций определяется следующим образом:

очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100‒<1/10; нечастые: ≥1/1000‒<1/100; единичные: ≥1/10000‒ <1/1000; редкие: <1/10000; частота неизвестна: частоту невозможно оценить по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии:

нечастые: вагинальный кандидоз;

единичные: вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

нечасто: фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы:

нечасто: гиперчувствительность к препарату, включая кожные аллергические реакции;

частота неизвестна: обострение симптомов наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечастые: изменения уровня липидов в крови, включая гипертриглицеридемию;

единичные: увеличение аппетита.

Психические нарушения:

частые: подавленное настроение, нервозность, раздражительность;

нечасто: уменьшение либидо.

Со стороны нервной системы:

частые: головокружение, мигрень (и/или обострение мигрени).

Со стороны органов зрения:

частые: нарушение зрения;

единичны: конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

единичны: внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов:

единичны: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс, варикозное расширение вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) или артериальная тромбоэмболия (АТЭ)*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: тошнота;

частые: рвота;

нечастые: боли в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

частые: акне;

нечастые: нарушение пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, выпадение волос;

единичные: уртикарная сыпь, экзема, эритема, зуд, обострение псориаза, гипертрихоз;

редкие: узелковая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

частые: ощущение тяжести;

нечастые: боли в спине, мышечные нарушения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень часты: выделения из влагалища, дисменорея, аменорея;

частые: боль внизу живота;

нечастые: галакторея;

единичные: увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальный синдром.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

частые: утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

Лабораторные данные:

частые: повышение АД.

*См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Побочные реакции, связанные с применением этинилэстрадиола и хлормадинона в послерегистрационный период: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных побочных реакций

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, также сообщали о следующих побочных эффектах:

· Известно, что применение комбинированных гормональных контрацептивов связано с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, включая инфаркт миокарда, инсульт, ишемическую транзиторную атаку, тромбоз вен, эмболию легочной артерии. Этот риск более подробно описан в разделе «Особенности применения».

· По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.

· в редких случаях после приема пероральных контрацептивов регистрировали случаи возникновения доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли были причиной внутрибрюшного кровотечения, угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»).

· обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита; см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьезных побочных эффектах, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Препарат хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. 21 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.