Аралет таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

АРАЛЕТ
( ARALET )

Состав:
действующее вещество: летрозол;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозол 2,5 мг;
другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;
пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипромелоза (Е 464), железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), тальк, макрогол, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.
Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код ATX L02B G04.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
Если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% в соответствии. Максимальное понижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75-95% от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. . Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменения уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксированы. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.
Фармакокинетика .
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта (средняя биодоступность составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; средняя максимальная концентрация летрозола в плазме крови (Сmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от еды.
Деление. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87±0,47 л/кг.
Метаболизм и выведение.Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2±7,6% радиоактивности, у кали - 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения пероральной однократной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех изучаемых режимов дозировки (0,1-5,0 мг ежедневно).
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.В процессе исследований, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов после однократного метаболизма дозы 2,5 мг.
Кроме того, в исследованиях оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/VC3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии ). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.
Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.
В подобном исследовании, проведенном при участии лиц с разным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых женщин -добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациенток без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и период полувыведения (t½) на 187% по сравнению с показателями у здоровых женщин -добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидается более высокий уровень летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Аралет следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациенток, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы по ее снижению не обоснована, хотя таким пациенткам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические свойства.
Показания.
· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
· расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
· терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано безотлагательное хирургическое вмешательство.
Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания .
· Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
· эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
· беременность, период кормления грудью.
· женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.
До настоящего времени клинический опыт применения препарата Аралет в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови
Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови
Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.
Одновременное применение препарата Аралет (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения Аралетом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола
In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.
Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола). лекарственного взаимодействия.
Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения.
Нет сведений об эффективности, указывающих на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.
Нарушение функции почек
Нет данных о применении препарата для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
Х олестерин
Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В процессе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациенток, применявших летрозол, и у 28,6% пациенток, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций сообщалось о гиперхолестеринемии 3-4 степени у 0,4% пациенток в группе летрозола и у 0,1% пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5 X ВМН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, которые применяли препарат как монотерапию и у которых начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1 ,5 X ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациенткам, применявшим летрозол, и 16% пациенткам, применявшим тамоксифен.
Нарушение функции печени
У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и t½ летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациентки нуждаются в более внимательном наблюдении.
Влияние на кости
Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, можно ожидать понижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирование в начале лечения. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.
При необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками необходимо тщательное наблюдение.
Менопаузальный статус
У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Аралет определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Аралет должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.
Нарушения лабораторных показателей
Дозозависимого влияния препарата Аралет на гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациенток, применявших Аралет в дозе.
2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, подвергшихся влиянию. У двух пациенток, применявших Аралет, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациенток из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных с применением препарата или нет, происходил редко.
Другие меры предосторожности
Следует избегать одновременного применения препарата Аралет и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.
Препарат содержит лактозу, поэтому не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста
Препарат Аралет следует применять только для женщин с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у
новорожденных, матери которых принимали препарат Аралет. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.
Беременность
На основе опыта применения препарата людям, включающим частные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Аралет противопоказан для применения в период беременности.
Период кормления грудью
Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.
Препарат Аралет противопоказан для применения во время кормления грудью.

Фармакологическим действием
летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ со своей стороны стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в редких случаях - сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Взрослые, в т. ч. пациент ки пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или до наступления рецидива заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).
В условиях неоадъювантного лечения терапию Аралетом следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.
Во время предоперационного лечебного периода рекомендуется регулярное наблюдение за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.
Пациентки с нарушениями функции печени и почек.
Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.
Способ применения
Аралет следует принимать перорально независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.
Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Дети.
Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность летрозола для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.
Сообщалось об единичных случаях передозировки препарата Аралет.
Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.
Общий обзор профиля безопасности
Частоту нежелательных реакций препарата Аралет определяли преимущественно на основе данных, полученных в процессе исследований.
Аралет в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъ ювантную терапию тамоксифеном Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Аралет при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациенток при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Аралет, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациенток при расширенной адъювантной терапии (и Аралет, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах об исследовании упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Аралет, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). . Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения. Категории частоты этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.
Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); редко (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).
Таблица 1

(1) только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2
Адъювантная терапия препаратом Аралет по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.
Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.
Таблица 3
Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Аралет: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.
** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.
Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций
Нежелательные реакции со стороны сердца
В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях в отношении препарата Аралет и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): требующая стенокардия хирургического лечения (1,0% против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).
В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о таких нежелательных явлениях для препарата Аралет (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).
Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.
Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата
Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.
В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Аралет (переломы костей - 10,4% и остеопороз - 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Аралет по сравнению с 3 годами для плацебо.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.
По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, с маркировкой на украинском языке. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.
Зентива, л.с.

Местонахождение заявителя и адрес места его деятельности.
Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Производитель.
Генефарм СО.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллин Аттика, Греция.