Бетміга 50 мг №30 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БЕТМИГА
(BETMIGA)

Склад:

діюча речовина: мірабегрон;

1 таблетка містить 25 мг або 50 мг мірабегрону;

допоміжні речовини: макрогол 8000, макрогол 2000000, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол (E 321), стеарат магнію;

плівкове покриття: для таблеток по 25 мг – Opadry 03F43159 (гіпромелоза, макрогол 8000, оксид заліза жовтий (E 172), оксид заліза червоний (E 172));  для таблеток по 50 мг – Opadry 03F42192  (гіпромелоза, макрогол 8000, оксид заліза жовтий (E 172)).

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг – овальна, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, коричневого кольору, має гравіювання «325» та графічне зображення логотипу компанії «Астеллас» на одному боці;

таблетки 50 мг – овальна, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, жовтого кольору, має гравіювання «355» та графічне зображення логотипу компанії «Астеллас» на одному боці.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються в урології. Засоби для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі. Код АТХ G04B D12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Мірабегрон є потужним селективним агоністом бета-3-адренорецепторів.  Під дією мірабегрону відбувається розслаблення гладких м'язів сечового міхура у тварин і в ізольованій тканині людини, підвищення концентрації  циклічної аденозинмонофосфатази (цАМФ) в тканинах сечового міхура тварин і відмічається розслаблюючий вплив на сечовий міхур на функціонуючій моделі сечового міхура у тварин.

Мірабегрон підвищує середній об’єм сечі при сечовипусканні і знижує частоту сечовипускання без скорочення м’язів сечового міхура поза сечовипусканням без впливу тиску чи залишкової сечі на порожнину сечового міхура на моделі гіперактивного сечового міхура тварин. У моделях на сечовому міхурі тварин мірабегрон показував зниження частоти сечовипускання. Ці результати показують, що мірабегрон підвищує функцію утримання сечі шляхом стимуляції бета-3-адренорецепторів у м’язах сечового міхура.

Симпатична стимуляція нервових рецепторів переважає на етапі утримання сечі, коли сеча накопичується в сечовому міхурі. Норадреналін вивільняється з нервових закінчень, стимулюючи переважно бета-адренорецептори в м’язовій тканині сечового міхура, і, відповідно, розслаблює гладкі м’язи сечового міхура. Під час фази накопичення сечі сечовий міхур в основному перебуває під контролем парасимпатичної нервової системи. Ацетилхолін, що вивільняється в тазових нервових закінченнях, стимулює холінергічні М2- і М3-рецептори, викликаючи скорочення сечового міхура. Активація M2-шляху також пригнічує бета-3-адренорецептори, підвищуючи цAMФ. Тому стимуляція бета-3-адренорецепторів не впливає на процес накопичення сечі. Це було підтверджено на моделях з частковою уретральною обструкцією, де мірабегрон знижував частоту скорочення сечового міхура без скорочення м’язів сечового міхура поза сечовипусканням без впливу тиску чи залишкової сечі на порожнину сечового міхура.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому у здорових добровольців мірабегрон всмоктується в кров’яне русло і досягає максимальної концентрації в плазмі (C max ) через 3 чи 4 години після прийому. Абсолютна біодоступність збільшується з 29 % до 35 % після підвищення дози з 25 мг до 50 мг. При цьому середні значення C max і AUC збільшилися більш ніж пропорційно для вказаного діапазону доз. У загальній популяції чоловіків і жінок при 2-кратному збільшенні дози мірабегрону з 50 мг до 100 мг спостерігалося збільшення C max і AUC tau приблизно у 2,9-і 2,6 рази відповідно, тоді як 4-кратне збільшення дози мірабегрону з 50 мг до 200 мг індукує збільшення C max і AUC tau приблизно у 8,4-і 6,5-раза. Стійка концентрація досягається протягом 7 днів (прийом мірабегрону один раз на добу). Після того, при введенні один раз на день, плазмові рівні мірабегрону зберігаються в стабільному стані приблизно в два рази вище, ніж після одноразової дози.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування термінових позивів до сечовипускання, збільшення частоти сечовипускання та/або нетримання сечі, які можуть виникнути у дорослих пацієнтів з синдромом гіперактивного сечового міхура (СГСМ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Тяжка неконтрольована гіпертензія (систолічний артеріальний тиск ? 180 мм рт. ст. та/чи діастолічний артеріальний тиск ? 110 мм рт. ст.).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані дослідження in vitro.

Мірабегрон транспортується і метаболізується різними шляхами. Мірабегрон є субстратом для цитохрому Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолінестерази, уридиндифосфо-глюкуроносил-трансферази (UGT), транспортера Р-глікопротеїн (P-gp) та транспортерів органічних катіонів (ОCТ) OCT1, OCT2, і OCТ3. Дослідження мірабегрону з використанням мікросом печінки людини та рекомбінантних ферментів CYP людини показали, що мірабегрон є помірним інгібітором CYP2D6, що залежить від часу та слабким інгібітором CYP3A. Мірабегрон у високих концентраціях інгібував транспортування лікарських засобів, опосередковане Р-глікопротеїном.

Дані дослідження in vivo.

Поліморфізм CYP2D6.

Генетичний поліморфізм CYP2D6 виявляє мінімальний вплив на середню концентрацію мірабегрону в плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Не очікується і не досліджувалась взаємодія мірабегрону з відомим інгібітором CYP2D6. У пацієнтів, які приймають інгібітори CYP2D6 чи з уповільненим метаболізмом CYP2D6, необхідність в корекції дози мірабегрону відсутня.

Взаємодії з лікарськими засобами.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику мірабегрону і вплив мірабегрону на фармакокінетику інших препаратів досліджувався при прийомі разової і багаторазових доз. Більшість лікарських взаємодій вивчалися при призначенні мірабегрону у дозі 100 мг, при застосуванні у формі пероральних таблеток з контрольованим вивільненням (OCAS). У дослідженнях взаємодії мірабегрону з метопрололом та метформіном використовували мірабегрон з негайним вивільненням (IR) у дозі 160 мг. Не очікується клінічно значущої лікарської взаємодії між мірабегроном і лікарськими засобами, які інгібують, індукують або є субстратом або транспортером одного з ферментів CYP, за винятком інгібуючого впливу мірабегрону на метаболізм субстратів CYP2D6.

Вплив на інгібітори ферментів.

У здорових добровольців у присутності кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A/P- глікопротеїну показники експозиції мірабегрону (AUC) збільшувались в 1,8 раза. При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A і/чи Р-глікопротеїну корекцію дози лікарського засобу Бетмига проводити не потрібно. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого ступеня до середнього ступеня тяжкості (ШКФ від 30 до 89 мл/хв/1,73 м 2 ) або з печінковою недостатністю легкого ступеня ( клас А за Чайлдом-П’ю) при одночасному застосуванні з такими сильними інгібіторами CYP3A, як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір та кларитроміцин, рекомендована доза становить 25 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A не рекомендується застосовувати лікарський засіб Бетмига пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м 2 ) або пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості  (клас B за Чайлдом-П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Вплив на індуктори ферментів.

Речовини, які є індукторами CYP3А або P-глікопротеїну, знижують концентрацію мірабегрону в плазмі крові. При застосуванні рифампіцину або інших індукторів CYP3A в терапевтичних дозах або P-глікопротеїнів не потрібно проводити корекцію дози мірабегрону.

Вплив мірабегрону на субстрати CYP2D6.

У здорових добровольців мірабегрон помірно інгібує CYP2D6, активність якого відновлюється через 15 днів після припинення застосування мірабегрону. Щоденний разовий прийом мірабегрону негайного вивільнення призводив до збільшення C max на 90 % і збільшення AUC на 229 % при прийомі разової дози метопрололу. Щоденний разовий прийом мірабегрону призводив до збільшення C max на 79 % і підвищення AUC на 241 % при прийомі разової дози дезипраміну.

Слід дотримуватись обережності при одночасному прийомі мірабегрону з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом і сильним впливом на метаболізм CYP2D6, такими як тіоридазин, антиаритмічними засобами типу 1С (наприклад з флекаїнідом, пропафеноном) і трициклічними антидепресантами (наприклад з іміпраміном, дезипраміном). Також слід з обережністю застосовувати мірабегрон одночасно з субстратами CYP2D6, для яких потрібно індивідуально титрувати дозу.

Вплив мірабегрону на транспортери ферментів.

Мірабегрон є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (P-GP). При прийомі дигоксину у здорових добровольців мірабегрон може збільшити показники C max і AUC на 29 % і 27 %, відповідно. Для пацієнтів, які одночасно починають приймати лікарський засіб Бетмига і дигоксин, слід призначати найнижчу дозу дигоксину. Для отримання бажаного клінічного ефекту необхідно контролювати концентрацію дигоксину в крові і титрувати дозу дигоксину. Слід брати до уваги потенціал інгібування Р-глікопротеїну мірабегроном при застосуванні препарату Бетмига одночасно з лікарськими засобами, чутливими субстратами P-GP, наприклад з дабігатраном.

Інші взаємодії. Не відмічалось ніяких клінічно значущих взаємодій мірабегрону при одночасному застосуванні у терапевтичних дозах з соліфенацином, тамсулозином, варфарином, метформіном або з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етилестрадіол і левоноргестрел. Не потрібно проводити корекцію дози.

Підсилення впливу мірабегрону при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами  може виражатися у збільшенні частоти пульсу.

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Не досліджувалося застосування лікарського засобу Бетмига пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ