Диане-35 таблетки покрытые оболочкой блистер №21

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

ДИАНЕ-35
(DIANE-35)

Состав:
действующие вещества: этинилэстрадиол, ципротерона ацетат;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,035 мг, ципротерона ацетата 2 мг;
другие составляющие : лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, магния стеарат, сахароза, поливидон 700000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85%, титана диоксид (Е 12 1 ) англиколевый .

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства : бежевые таблетки, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа.Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Ципротерон и этинилэстрадиол.
Код АТХG03Н В01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желез, развивающейся вследствие увеличения периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба действующих вещества, входящих в состав Диане-35, оказывают положительное терапевтическое действие. Ципротерон ацетат конкурентно замещает андрогены в эффекторном органе и таким образом ликвидирует андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС) в плазме крови. Ввиду этого уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Диане-35 (обычно после
3-4-месячной терапии) исчезают угревая сыпь. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Андрогензависимое выпадение волос также уменьшается.
При применении препарата Диане-35 женщинам для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимые результаты терапии можно ожидать через несколько месяцев после ее начала.
Ципротерон ацетат также является мощным прогестагеном, оказывающим контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых угнетение овуляции и изменения цервикального секрета считаются важнейшими. Кроме того, происходящие в эндометрии морфологические и ферментативные изменения создают чрезвычайно неблагоприятные условия для имплантации.
При применении препарата согласно инструкции контрацептивная защита имеется с первого дня применения.

Менингиома
По результатам французского эпидемиологического когортного исследования наблюдалась кумулятивная зависимая от дозы связь между применением ципротерона ацетата и образованием менингиом. Это исследование основывается на данных французского национального фонда медицинского страхования (CNAM) и включало популяцию из 253 777 женщин, принимавших 50-100 мг ципротерона ацетата. Частота развития менингиом, по поводу которых проводилось хирургическое вмешательство или лучевая терапия, сравнивалась у женщин, получавших высокие дозы ацетата ципротерона (кумулятивная доза ≥ 3 г), и у женщин, принимавших ципротерона ацетат в низких дозах (кумулятив) . Была обнаружена корреляция между кумулятивной дозой и развитием менингиомы.

а Скорректированное по возрасту как зависимой от времени переменной и уровню эстрогена в начале применения препарата.

Кумулятивная доза, которая составляет, например, 12 г, может соответствовать одному году лечения дозой 50 мг/сут в течение 20 дней в месяц.
Фармакокинетика.
Ципротерона ацетат
Абсорбция. После приема перорального ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет
15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 ч после применения. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона составляет около 88%. Относительная биодоступность ацетата ципротерона при приеме Диане-35 составила 109% по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.
Деление.Ципротерон ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в протеин-связанной форме. Лишь 3,5-4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии, а остальное - связано с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата с ГСПС имеет неспецифический характер, изменения уровня ГСПС, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Метаболизм. Ципротерон ацетат метаболизируется различными путями, в том числе в ходе гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводная.
Выведение из организма.Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке крови уменьшается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки составляет около 3,6 мл/мин-1/кг-1. Некоторая часть стероида выводится в неизмененном виде с желчью. Большинство дозы выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с подобной скоростью (период полувыведения - 1,7 дня).
Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения вполне ожидаемо, учитывая длительный период полувыведения из сыворотки крови в процессе терминальной фазы и его суточный прием. Средние показатели максимальных уровней ацетата ципротерона в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл.
(1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Ввиду длительного периода полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.
Курение не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона.
Этинилэстрадиол
Адсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема максимальная концентрация в сыворотке крови составляет около 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа.
При применении Диане-35 относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией была почти полной.
Деление. Для этинилэстрадиола мысленный объем распределения был определен на уровне около
5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином.
2% общего уровня присутствуют в несвязанной форме.
Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ. Однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГВС и глобулина, связывающего кортикостероид (ГОК). Однако степень индукции ГСПС зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. Во время лечения препаратом Диане-35 был отмечен рост сывороточного уровня ГСС с около 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и сывороточного уровня ГОК с почти 50 пг/мл до 95 пг/мл.
Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и переменной биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.
Выведение из организма.Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается за две фазы с периодами полувыведения 1-2 часа и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для больших доз. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 дня.
Состояние равновесия. Согласно периоду полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и дневного приема препарата равновесные концентрации достигаются через 3-4 суток и являются на 30-40% выше, чем при однократном применении.
Данные доклинических исследований
Этинилэстрадиол
Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Данных доклинических исследований по безопасности, которые указывали бы на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, уже изложенную в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, нет.
Ципротерон ацетат
По данным доклинических исследований, результаты исследований токсичности при многократном приеме не выявили особых рисков для человека при применении препарата Диане-35.
Применение ципротерона ацетата во время гормоночувствительной фазы дифференциации половых органов приводит к возникновению признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне высоких доз. Наблюдение за новорожденными лицами мужского пола, внутриутробно подвергавшихся действию ципротерона ацетата, не выявило никаких признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к применению Диане-35.
После лечения в течение периода органогенеза (лечение было завершено до полной дифференциации наружных половых органов) с целью исследования токсического воздействия на эмбриофетальное развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, которое превышало бы известное влияние на дифференциацию половых органов у лиц. мужского пола.
В ходе тестов первой линии исследования генотоксичности не выявлено никаких признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако при дальнейших исследованиях ципротерона ацетат проявлял способность к продуцированию адуктов из ДНК (и усиление репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека.
Упомянутое формирование ДНК-адуктов наблюдали при системной экспозиции, ожидаемой на фоне рекомендованных режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротерона ацетатом in vivoзафиксировано повышение частоты фокальных, возможно, предраковых поражений печени, при которых наблюдалось изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов до сих пор не определена. Имеющиеся данные, полученные клинически, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека.
В ходе исследований канцерогенности ципротерона ацетата у животных не было обнаружено никаких результатов, принципиально отличающихся от таких для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.
В общем, имеющиеся данные не дают оснований для противопоказаний по применению препарата Диане-35 человеку согласно инструкции в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

Клинические свойства.
Показания.
Лечение андрогенозависимого акне средней и тяжелой степени (сопровождающейся/не сопровождающейся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.
Диане-35 следует применять только при неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акне.
Поскольку Диане-35 также является гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в сочетании с другими гормональными средствами контрацепции (см. «Противопоказания»).

Противопоказания.
Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если любое из этих заболеваний возникает впервые при применении упомянутых лекарственных средств, то их прием следует немедленно прекратить.
· одновременное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»).
· Венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.
· Собственный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (причем семейный анамнез основывается на ВТЭ родителей, братьев или сестер в относительно молодом возрасте).
· Артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например инфаркт миокарда) или такие расстройства, как стенокардия и транзиторная ишемическая атака, ныне или в анамнезе.
· наличие ныне или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.
· наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), а именно:
o сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
o тяжелая артериальная гипертензия;
o тяжелая дислипопротеинемия.
· Наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АРС), дефицит антитромбина ІІІ, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антителов (антител).
· серповидноклеточная анемия.
· тяжелые заболевания печени (также расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина - Джонсона и синдром Ротора), пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
· наличие ныне или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
· Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.
· Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.
· курение (см. раздел «Особенности применения»).
· известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от стероидных половых гормонов.
· менингиома ныне или в анамнезе.
· Идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей.
· планирование, известная или подозреваемая беременность.
· период кормления грудью.
· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.
Диане-35 не применяют для лечения мужчин.
Лекарственное средство Диане-35 противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .
Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.
Воздействие других лекарственных средств на лекарственное средство Диане-35
Возможно возникновение взаимодействия с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, повышение клиренса половых гормонов и появление прорывного кровотечения и/или неэффективности контрацептивной защиты.
Индукция энзимов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может занять около 4 недель.
Женщины, получающие лечение какими-либо подобными лекарственными средствами, должны в этот период применять барьерный метод контрацепции дополнительно к приему Диане-35. Барьерным методом контрацепции необходимо пользоваться в течение периода приема сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода продолжается, когда уже закончились таблетки в упаковке Диане-35, следует продолжить прием таблеток из последующей упаковки лекарственного средства Диане-35 без обычного 7-дневного перерыва.
Вещества, увеличивающие клиренс лекарственного средства Диане-35 (снижение эффективности Диане-35 из-за ферментативной индукции)
Это, в частности, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).
Вещества с различным влиянием на клиренс лекарственного средства Диане-35
При одновременном применении лекарственного средства Диане-35 со многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазами и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.
Действующие вещества, снижающие клиренс эстроген-прогестагенных комбинаций (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить концентрацию плазмы крови эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов.
Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут, как было показано, повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Воздействие комбинаций эстрогена/прогестагена на другие лекарственные средства
Комбинации эстрогена/прогестагена, такие как лекарственное средство Диане-35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно возможно или увеличение (например, циклоспорина) или снижение (например, ламотриджина) их уровня в плазме крови и их концентрации в тканях.
Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате воздействия толерантности к глюкозе.
Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, или глекапревир/пибрентасвир, увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности
Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Диане-35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Диане-35 можно восстановить через 2 нед после завершения терапии указанной комбинацией.
Другие виды взаимодействий
Лабораторные исследования
Применение лекарственных средств, таких как Диане-35, может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований. Это, в частности, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероид), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за рамки нормативных значений.
Диане-35 нельзя использовать вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства следует отменить до начала лечения лекарственным средством Диане-35 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.
Действующими веществами, входящими в состав лекарственного средства Диане-35, являются прогестаген ацетат ципротерона и эстроген этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 суток ежемесячно. По своему составу лекарственное средство похоже на комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Продолжительность применения
Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения (см. «Способ применения и дозы»).
При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения Диане-35 должна быть взвешена против возможного риска с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до того, как она решит применять лекарственное средство. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из следующих состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о прекращении применения Диане-35.
Циркуляторные нарушения
У женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, риск развития ВТЭ выше, чем у тех, кто не принимает это лекарственное средство. Наивысший риск ВТЭ проявляется у женщин в течение первого года применения Диане-35 или при возобновлении лечения этим лекарственным средством или перехода на него после перерыва в приеме таблеток, которая составляла не менее 1 месяца. ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.
Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Диане-35, в 1,5-2 раза выше, чем у лиц, использующих КОК с содержанием левоноргестрела, и может быть такой же, как и при применении КОК, что содержат дезогестрел/гестоден/дроспиренон.
Среди пациенток, получающих лечение лекарственным средством Диане-35, могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например при синдроме поликистозных яичников.
На основании результатов эпидемиологических исследований выявлена связь между применением КОК и повышением риска артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).
В редких случаях сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.
Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная, сильная, длительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение моторики; "острый" живот.
Факторы, повышающие риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений:
возраст (риск увеличивается с возрастом);
- курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин от
35 лет. Женщинам от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35);
- усложненный семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует наследственная предрасположенность или подозрение на нее, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива;
- длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (при плановой операции не менее 4 недель до его проведения) и не начинать снова его прием ранее 2 недель после полного восстановления подвижности. Если применение Диане-35 не было прекращено раньше времени, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии;
- ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).
Факторы, повышающие риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:
возраст (риск увеличивается с возрастом);
- курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин от
35 лет. Женщинам от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35);
- дислипопротеинемия;
- ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2);
- артериальная гипертензия;
- мигрень;
- заболевание клапанов сердца;
- фибрилляция предсердий;
- осложненный семейный анамнез (например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если есть подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения какого-либо гормонального контрацептива.
К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовой период (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострение в течение применения Диане-35 (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин возможной немедленной отмены лекарственного средства Диане-35.
Женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случае подозрения или подтверждения факта тромбоза применение Диане-35 должно быть прекращено. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов), следует применять надлежащие методы контрацепции.
Артериальные тромбоэмболические осложнения могут представлять угрозу жизни или иметь летальные последствия.
Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если существует несколько таких факторов или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.
Лекарственное средство Диане-35 не назначать в случае отрицательных результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»).
Опухоли
Важнейший фактор риска развития рака шейки матки - это персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение эстроген-прогестагенных комбинаций может повысить этот риск, однако это утверждение все еще носит противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например регулярность скрининга шейки матки и половое поведение. применение барьерных методов контрацепции
Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения эстроген-прогестагенных комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих ныне или недавно применявших эстроген-прогестагенные комбинации, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием эстроген-прогестагенных комбинаций или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, никогда не применявших эстроген-прогестагенные комбинации, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял эстроген-прогестагенные комбинации.
В единичных случаях у женщин, применявших гормональные субстанции, такие как содержащиеся во лекарственном средстве Диане-35, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, что в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.
Злокачественные опухоли могут представлять угрозу жизни или иметь летальные последствия.
Менингиома
Сообщалось о развитии менингиом (единичных или множественных), связанное с применением ципротерона ацетата, в частности, в высоких дозах - 25 мг/сут, а также с длительным применением препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если у пациентки диагностирована менингиома, то как меру пресечения терапию лекарственными средствами, содержащими ципротерона ацетат, включая Диане-35, необходимо прекратить.
Другие заболевания
Женщины с гипертриглицеридемией или наличием этого заболевания в семейном анамнезе при применении эстроген-прогестагенных комбинаций могут иметь повышенный риск развития панкреатита.
Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации (такие как, например, КОК или лекарственное средство Диане-35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если при приеме лекарственного средства Диане-35 развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение лекарственного средства и приступить к лечению артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень АД, применение лекарственного средства Диане-35 можно восстановить, если это будет считаться целесообразным.
Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении эстроген-прогестагенных комбинаций, однако их взаимосвязь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций не доказано: холестатическая желтуха и/или зуд, образование желчных камней, порфирия, системный красный гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или обострить симптомы заболевания.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки применения лекарственного средства Диане-35 до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые состоявшийся в период беременности или предварительного применения половых стероидов, также требует прекращения применения Диане-35.
Хотя эстроген-прогестагенные комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако до сих пор нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов, больных сахарным диабетом, применяющих низкодозовые эстроген-прогестагенные комбинации (содержащие < 0,05 . Однако больные сахарным диабетом при применении лекарственного средства Диане-35 должны находиться под тщательным наблюдением.
Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с использованием эстроген-прогестагенных комбинаций.
Угнетенное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменении настроения и появлении симптомов депрессии, включая вскоре после начала приема.
Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. При применении Диане-35 женщинам со склонностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.
Повышение уровня АЛТ
В ходе клинических исследований с участием пациентов, которые в качестве терапии вирусного гепатита С получали лекарственные средства, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы или лекарственное средство Диане-35. Кроме того, повышение АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы и глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Снижение эффективности
Контрацептивная эффективность Диане-35 может снижаться при пропуске приема таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нерегулярные кровотечения
При применении всех лекарственных средств, содержащих комбинацию эстрогена/прогестагена, возможно появление нерегулярных кровотечений (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев приема.
Возможно отсутствие менструальноподобного кровотечения у некоторых женщин во время интервала между приемом таблеток (7-дневный перерыв). Наступление беременности маловероятно, если лекарственное средство Диане-35 принимать согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы». Однако, если лекарственное средство Диане-35 не принимали в соответствии с назначением до первого отсутствия менструальноподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности перед тем, как продолжать применение Диане-35.
1 таблетка лекарственного средства содержит 31 мг моногидрата лактозы и 19 мг сахарозы.
Пациентам с жидкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует применять лекарственное средство Диане-35.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. При возникновении беременности во время применения препарата Диане-35 его применение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.
Препарат противопоказан в период кормления грудью. Ципротерон ацетат выделяется в грудное молоко. Около 0,2% материнской дозы может проникать в организм грудного ребенка, который находится на грудном кормлении, что соответствует примерно 1 мкг/кг.
В период кормления грудью около 0,02% суточной материнской дозы этинилэстрадиола может попадать в организм младенца с грудным молоком.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
У пациентов, принимавших Диане-35, не отмечалось влияние препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Диане-35 ингибирует овуляцию и таким образом оказывает контрацептивное действие. Поэтому пациентки, получающие лечение препаратом Диане-35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это вызывает передозировку гормонов и не требуется для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой же причине женщинам, желающим забеременеть, не следует принимать Диане-35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Диане-35 следует принимать регулярно.
Способ применения
: Для перорального применения.
Дозировку
Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по
1 таблетке в сутки в течение 21 дня. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно происходит менструальноподобное кровотечение, которое обычно начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблеток. из новой упаковки.
Контрацептивная защита наступает с первого дня приема таблеток и сохраняется в том числе в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому следует прекратить одновременное применение гормональных контрацептивов.
Медицинское обследование
Перед началом применения препарата рекомендуется провести тщательное общее медицинское обследование (включая определение массы тела, измерение артериального давления, исследование сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, проведение анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследование гепатобилиарной системы в случае необходимости), гинекологический обзор (в том числе обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (материал целесообразно получать с поверхности влагалищной части шейки матки и со стенок цервикального канала)), а также собрать подробный семейный анамнез с целью выявления заболеваний, требующих лечения, и определение существующих рисков . Следует исключить наличие беременности. При применении препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз в 6 месяцев.
Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения свертывающей системы крови.
Также необходимо обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других болезней, передающихся половым путем.
Начало применения препарата Диане-35

• Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись.

Прием таблеток следует начинать в первый день природного цикла по 1 таблетке в сутки (т.е. в первый день менструального кровотечения). Если прием начат со 2-5-го дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например, барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.
Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача, в таком случае первый день применения таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается в соответствии с изложенными ниже рекомендациями.
· при переходе из другого КОК, влагалищного кольца или трансдермального пластыря.
Желательно начать прием таблеток Диане-35 на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КОК (или после удаления кольца или пластыря), но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае использования контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать препарат Диане-35 в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо последующее применение этих препаратов.

• При переходе из метода, основанного на применении только прогестагена (мини-пили, инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном.

Можно начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения приема мини-пили (в случае импланта или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо последующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

• После аборта в I триместре беременности.

Можно начинать прием препарата Диане-35 сразу. В таком случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во ІІ триместре.

Рекомендуется начинать прием препарата Диане-35 с 21-28-го дня после родов или аборта во ІІ триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.
Продолжительность применения
Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость продолжения лечения.
Продолжительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, явления акне и себореи исчезают раньше симптомов гирсутизма. Рекомендуется принимать Диане-35 не менее 3-4 циклов после исчезновения симптомов.
В случае отсутствия ответа или достижения недостаточного ответа на лечение тяжелого акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизма в течение не менее 12 месяцев следует рассмотреть вопрос применения комбинированной терапии препаратами Диане-35 и Андрокур®, таблетками по 50 мг, или полностью просмотреть подход к лечению.
Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом сохраняется необходимость контрацепции, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на низкодозовый пероральный контрацептив. При возникновении рецидивов андрогенных симптомов лечение препаратом Диане-35 может быть восстановлено. При повторном применении терапии Диане-35 (по меньшей мере
4-недельного интервала в приеме таблеток) следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ (см. раздел «Особенности применения»).
Что делать при пропуске приема таблетки
Если женщина, получающая лечение препаратом Диане-35, забыла принять таблетку в обычное время, это необходимо сделать в течение 12 часов. Все последующие таблетки из этой упаковки необходимо принимать в обычное время. В таком случае противозачаточное действие препарата не снижается.
Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита снижается. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами, указанными ниже.
1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 7 дней.
2. Должная контрацептивная защита, т.е. адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.
В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями.
§ 1-я неделя
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больше риск беременности.
§ 2-я неделя
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают прием таблетки в обычное время. При правильном приеме таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
§ 3-я неделя
Риск понижения надежности возрастает при приближении перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при правильном приеме таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется соблюдать первый из следующих вариантов и использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.
1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, т.е. не должно быть перерыва между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток может наблюдаться кровомазание или прорывное кровотечение.
2. Можно также прекратить прием таблеток из упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.
Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого перерыва в приеме препарата, то возможна беременность.
Отсутствие менструальноподобного кровотечения.
При отсутствии менструальноподобного кровотечения после пропуска приема необходимо прекратить применение препарата до надежного исключения беременности.
Рекомендации по межменструальным кровянистым выделениям
В случае межменструальных кровянистых выделений необходимо обязательно продолжать прием Диане-35. Как правило, кровомазание исчезает самостоятельно или может прекратиться в течение 4-5 дней, так же, как и межменструальное кровотечение, по интенсивности аналогичное менструальному (прорывное кровотечение), при вспомогательном применении 25-50 мкг этинилэстрадиола (однако не дополнительно к последней таблетке в упаковке Диане-35).
Если кровотечение не прекращается или повторяется, рекомендуется провести тщательное обследование (включая применение кюретажа) для исключения органических причин кровотечения.
Это также касается кровомазания, возникающего нерегулярно в течение нескольких последовательных циклов или проявляющегося впервые после длительного применения Диане-35. В таких случаях кровотечения, как правило, вызваны органическими причинами, а не действием препарата.
Рекомендации при рвоте или тяжелой диарее
Рвота или тяжелая диарея могут приводить к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В таком случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции (кроме календарных или температурных методов). Если рвота или тяжелая диарея возникают в течение 3-4 часов после приема таблетки, следует соблюдать процедуру, приведенную выше, которая применяется при пропуске таблеток. В случае если женщина не желает отклоняться от обычного режима приема таблеток, она должна принять заместительную таблетку из другой блистерной упаковки.
Заболевание печени
При перенесенном вирусном гепатите (после нормализации показателей функции печени) применение лекарственных средств, таких как Диане-35, можно начинать не ранее чем через 6 месяцев.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Диане-35 не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Диане-35 противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени, пока показатели функции печени не вернутся в норму (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Препарат Диане-35 специально не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения этой группы пациентов.
Дети.
Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка.
Данные о передозировке человека отсутствуют. Учитывая общие данные, собранные при применении КОК, симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту и вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может наблюдаться у девушек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Антидот отсутствует, лечение симптоматическое.

Побочные реакции.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями и связанными с применением лекарственного средства Диане-35 являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, подавленное настроение, изменения настроения, болезненность молочных желез, ощущение их напряженности. Они наблюдаются у от ³ 1% до ˂ 10% всех пользователей.
У всех женщин, применяющих препарат Диане-35, существует повышенный риск развития тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).
В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали при применении Диане-35, однако их связь с приемом препарата не была ни доказана, ни опровергнута.

Описание отдельных побочных реакций
У женщин, принимавших эстроген-прогестагенные комбинации, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбозы. применение».
Нижеследующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации, также описанные в разделе «Особенности применения»:
- венозная тромбоэмболия;
- артериальная тромбоэмболия;
- артериальная гипертензия;
- опухоли печени (доброкачественные или злокачественные);
- развитие или обострение заболеваний, для которых связь с приемом эстроген-прогестагенных комбинаций не выяснен окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико- синдром, холестатическая желтуха;
- хлоазма;
- острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения эстроген-прогестагенных комбинаций, пока показатели функции печени не вернутся в норму;
- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
Частота, с которой выявляется рак молочной железы, несколько повышается у лиц, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы незначителен в отношении общего риска. Причинно-следственная связь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций неизвестна. Для получения более подробной информации см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».
Если у женщин, страдающих гирсутизмом, в последнее время значительно ухудшились симптомы заболевания, причины этого (андрогенпродуцирующая опухоль, нарушение ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики.
Взаимодействия
Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с эстроген-прогестагенными комбинациями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Воздействие на лабораторные показатели
Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения меди и железа в сыворотке крови, а также щелочной фосфатазы лейкоцитов.
Другие показатели
В редких случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана.
При регулярном приеме препарат Диане-35 оказывает противозачаточное действие, обусловленное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Диане-35 может приводить к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Диане-35 очень важен, поскольку предотвращает нерегулярные циклы, а также наступление беременности (из-за возможного влияния ципротерона ацетата на плод).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск, связанных с применением лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.
5 лет.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре выше 30 °С.

Упаковка.
Блистер с календарной шкалой с 21 таблеткой, покрытой оболочкой, в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер АГ.
Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.
Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.