Андрофарм раствор для инъекций 100 мг/мл ампула 3 мл №3

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АНДРОФОРМ®

(AN DROFARM )

Состав:

действующее вещество: cyproterone;

1 мл препарата содержит ципротерона ацетата 100 мг в пересчете на 100% вещество;

другие составляющие: бензилбензоат, масло касторовое.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желтая или желто-зеленая маслянистая жидкость со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены.

Код ATX G03H А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ципротерона ацетат оказывает антиандрогенное, гестагенное и антигонадотропное действие, подтвержденное при исследованиях на животных и участием добровольцев.

Доклинические исследования

Антиандрогенное действие

Ципротерон ацетат конкурентно подавляет влияние андрогенов, которые образуются эндогенно и попадают экзогенно, на органы-мишени. Это приводит к блокаде транслокации DHT-рецептор-комплекса в ядре клетки. Результаты экспериментов клеточных культур in vitro , проведенные для проверки влияния ципротерона ацетата на функции андрогенных рецепторов, указывают на высокую антиандрогенную эффективность ципротерона ацетата. Кроме того, некоторые тестовые системы in vitro показали незначительное частичное агонистическое действие ципротерона ацетата на андрогенные рецепторы. Ципротерон ацетат ослабляет или прекращает стимулирующее действие мужских половых гормонов на андрогенозависимые структуры и функции: в зависимости от дозы применения ципротерона ацетат на животных вызывает атрофию вторичных половых желез. Влияет на функцию яичек: сперматогенез ингибируется в зависимости от дозы. Как и у человека, у собак, кроликов, свиней и обезьян ингибируется либидо вследствие применения ципротерона ацетата.

У крыс может происходить препятствие или задержка начала пубертатного периода. Ципротерона ацетат ингибирует физиологическое закрытие зоны роста костей и созревание костей.

Нарушается функция работы сальных желез, уменьшается толщина эпидермиса.

Лечение беременных животных ципротерона ацетатом приводит к нарушению развития плода мужского пола. Влияет на тестостеронзависимые процессы дифференциации, что приводит к возникновению более или менее выраженных явлений феминизации.

Гестагенное действие

Результаты теста Клауберга (кроли) показали, что эффективность ципротерона ацетата после подкожного введения в 100 раз больше, чем эффективность прогестерона. В тестах на гестагенное действие на крысах ципротерона ацетат после подкожного введения примерно так же эффективен, как и прогестерон.

Антигонадотропное действие

Как и все сильнодействующие гестагены, ципротерон ацетат обладает антигонадотропными свойствами, проявляющимися у самцов угнетением роста яичек, а у самок - угнетением овуляции.

Клинические исследования

Антиандрогенное действие

Ципротерон ацетат конкурентно подавляет влияние андрогенов на органы-мишени. У людей описаны следующие взаимосвязанные состояния:

угнетение полового влечения, снижение активности сальных желез, влияние на рост волос, задержка андрогенных импульсов роста в ткани предстательной железы, угнетение преждевременных пубертатных процессов развития, так же и в костной ткани.

Гестагенное действие

Ципротерон ацетат - сильнодействующий гестаген. Согласно результатам теста Кауфмана, общая доза 20-30 мг препарата уже приводит к трансформации эндометрия.

Антигонадотропное действие

Как сильнодействующий гестаген, ципротерон ацетат оказывает угнетающее влияние на центральную нервную систему. Из-за такого антигонадотропного действия не происходит повышения секреции обратной регуляции лютеинизирующего гормона, хотя в результате антиандрогенного действия ципротерона ацетата андрогены вытесняются рецепторами гипоталамуса, с которыми они имеют отрицательную обратную связь. Еще больше секреция лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов ингибируется гестагенным действием ципротерона ацетата. В результате уменьшается уровень тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. Это антигонадотропное действие у мужчин ослаблено, поскольку подавляющее влияние андрогенов уменьшается из-за антиандрогенных компонентов действующего вещества, влияющих на гипоталамус.

Другие влияния на функцию эндокринной системы

При применении ципротерона ацетата концентрация тестостерона и эстрогенов снижается.

Не выявлено значительного влияния на 17-кетостероиды и 17-кетогенные стероиды. Секреция кортизола остается неизменной или пониженной. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой железной оси у взрослых преимущественно остается неизмененной. Оценка всех результатов позволяет сделать вывод, что реакционная способность системы, как правило, не повреждена.

Фармакокинетика.

После внутримышечного введения ципротерона ацетат постепенно высвобождается из внутримышечного депо. Его максимальный уровень в сыворотке крови составляет 180±54 нг/мл и достигается через 2-3 дня. После этого уровень гормона в сыворотке крови снижается с конечным периодом полувыведения, составляющим 4±1,1 суток. Полный клиренс ацетата ципротерона из сыворотки крови составляет 2,8 ± 1,4 мл/мин/кг. Ципротерон ацетат метаболизируется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основной метаболит в плазме крови - 15b-гидроксипроизводное. Метаболизм первой фазы катализируется главным образом ферментом CYP3A4 цитохрома P450. Незначительная часть принимаемой дозы выводится в неизмененном виде с желчью. Большая часть вещества экскретируется в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7. Ципротерон ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы. Приблизительно 3,5-4% общего уровня стероида остается в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата. В связи с длительным периодом полувыведения из плазмы в конечной фазе и 7-дневным интервалом дозирования при многократном введении можно ожидать кумуляцию ацетата ципротерона в сыворотке крови. Приблизительно через 5 недель достигается равновесие между высвобождением ципротерона ацетата из депо и его элиминацией. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона после внутримышечной инъекции считается полной. Курение не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона.

Клинические свойства.

Показания.

Андрофарм предназначен для применения исключительно для мужчин.

Применяется:

- для снижения полового влечения при половых отклонениях;

- для паллиативной терапии метастазирующего или локально прогрессирующего неоперабельного рака предстательной железы, если лечение аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛРГ) или оперативное вмешательство оказались недостаточными или противопоказанными;

- первоначально для уменьшения приливов жара, которые могут быть вызваны ростом уровня тестостерона в сыворотке крови в начале лечения агонистами ЛРГ.

Противопоказания.

При применении в качестве паллиативной терапии прогрессирующего рака предстательной железы и первоначально для уменьшения притоков жара:

· заболевание печени;

· синдром Дубина - Джонсона, синдром Ротора;

· опухоли печени, в том числе в анамнезе (только в случае, когда опухоль не обусловлена метастазами рака предстательной железы);

· менингиома, в том числе в анамнезе;

· установлены злокачественные заболевания или подозрение на их наличие (за исключением прогрессирующего рака предстательной железы);

· тяжелая хроническая депрессия;

· тромбоэмболические явления, в том числе в анамнезе;

· повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;

· детский и подростковый возраст до завершения пубертатного периода (см. «Способ применения и дозы»).

При применении с целью снижения сексуального влечения при патологических отклонениях в половой сфере у мужчин:

· заболевание печени;

· синдром Дубина - Джонсона, синдром Ротора;

· опухоли печени, в том числе или в анамнезе;

· менингиома, в том числе в анамнезе;

· установлены злокачественные заболевания или подозрение на их наличие;

· тяжелая хроническая депрессия;

· тромбоэмболические состояния, в том числе в анамнезе;

· тяжелые формы сахарного диабета с сосудистыми осложнениями;

· серповидноклеточная анемия;

· повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;

· детский и подростковый возраст до завершения пубертатного периода (см. «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

При лечении Андрофармом может возникнуть потребность в корректировке дозы пероральных антидиабетических препаратов или инсулина.

Клинические исследования взаимодействия препарата с лекарственными средствами не проводились, но поскольку он метаболизируется с участием фермента CYP3A4, ожидается, что кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и другие сильные ингибиторы CYP3A4 угнетают метаболизм ципротерона ацетата. С другой стороны, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой, могут снижать уровень ацетата ципротерона.

Основываясь на результатах исследований in vitro , можно предположить, что при применении высоких терапевтических доз ацетата ципротерона (100 мг трижды в сутки) возможно ингибирование таких ферментов системы цитохрома Р 450 как CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D.

При одновременном применении ингибиторов HMGCoA (статинов) и высоких терапевтических доз ацетата ципротерона через одинаковый путь метаболизма этих веществ может возрастать ассоциированный со статинами риск миопатии или рабдомиолиза.

Особенности применения.

Печень

У больных, применявших ципротерон ацетат, зарегистрированы случаи развития гепатотоксичности, в том числе желтухи, гепатита и печеночной недостаточности. При применении препарата в дозе 100 мг и выше также сообщалось о летальных случаях. Большинство летальных исходов наблюдалось при лечении мужчин с распространенным раком предстательной железы. Токсичность препарата зависит от дозы и обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Перед началом лечения регулярно в течение всего периода лечения и в случае, если наблюдаются какие-либо симптомы гепатотоксичности, следует провести исследование функции печени. Если гепатотоксичность подтверждается при отсутствии другой причины ее возникновения (например при наличии метастазов), применение ципротерона ацетата рекомендуется отменить. Лечение можно продолжать только в том случае, если польза от терапии преобладает над возможным риском.

После применения ципротерона ацетата в единичных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях внутрибрюшные кровотечения, вызванные этими опухолями, угрожали жизни. При боли в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения во время лечения Андрофармом при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. При необходимости лечение препаратом следует отменить.

Менингиома

Сообщалось о развитии менингиом (одного или множественного), ассоциированного с длительным применением (в течение нескольких лет) ципротерона ацетата в дозе 25 мг/сут или выше. Если у пациента, который лечится Андрофармом, диагностирован менингиому, лечение препаратом необходимо прекратить.

Тромбоэмболические явления

Сообщалось о развитии тромбоэмболических явлений у пациентов, применявших ацетат ципротерона.

Пациенты с артериальными или венозными тромботическими/тромбоэмболическими явлениями (например тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии, инфарктом миокарда) или цереброваскулярными болезнями в анамнезе и больные с опухолями на поздней стадии.

Необходимо с особой осторожностью подходить к назначению препарата больным неоперабельным раком предстательной железы с тромбоэмболическими явлениями в анамнезе, тяжелыми формами сахарного диабета с поражениями сосудов или серповидноклеточной анемией. В каждом частном случае нужно взвешивать ожидаемую пользу от лечения и потенциальный риск.

Анемия

При применении ципротерона ацетата сообщалось о развитии анемии. Ввиду этого, в течение всего периода лечения необходимо регулярно проводить анализ крови с определением количества эритроцитов.

Обмен веществ

У пациентов с сахарным диабетом во время применения ацетата ципротерона наблюдалось повышение уровня сахара в крови. Учитывая это, рекомендуется особенно тщательно контролировать углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом, поскольку во время лечения Андрофармом необходимая доза для пероральных антидиабетических средств или инсулина может быть изменена.

В начале лечения Андрофармом может появляться отрицательный азотистый баланс, который выравнивается в течение периода применения. В связи с этим катаболическим действием не следует назначать препарат Андрофарм при установленных злокачественных заболеваниях или подозрении на их наличие (исключение - рак предстательной железы).

Одышка

В некоторых случаях при применении препарата Андрофарм в высоких дозах может наблюдаться ощущение одышки.

При возникновении ощущения одышки при применении препарата Андрофарм при дифференциальной диагностике необходимо учитывать известное стимулирующее влияние прогестерона и синтетических прогестагенов на дыхательную систему, сопровождающееся гипокапнией и компенсаторным респираторным алкалозом. Считается, что такие состояния не нуждаются в лечении.

Функция коры надпочечников

В течение всего периода лечения необходимо регулярно проверять функцию коры надпочечников, поскольку доклинические данные свидетельствуют о возможной супрессии вследствие кортикоидного эффекта ципротерона ацетата.

Сперматогенез

Медленно развивающийся в течение лечения ограничение сперматогенеза, которое может сопровождаться бесплодием, постепенно восстанавливается после прекращения лечения. В течение нескольких месяцев, иногда до 20 месяцев, после окончания терапии сперматогенез постепенно нормализуется, возвращаясь к тому состоянию, которое было до начала приема Андрофарма. Мужчинам репродуктивного возраста, для которых имеет значение репродуктивная способность после окончания лечения, рекомендуется сделать по меньшей мере одну контрольную сперматограмму до начала лечения. Таким образом, можно будет опровергнуть возможные необоснованные утверждения о наступлении бесплодия в дальнейшем в результате проведения антиандрогенной терапии.

Депрессия

Действие ципротерона ацетата иногда связывают с повышенной частотой депрессивного настроения, особенно в течение первых 6 - 8 недель лечения. Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под контролем.

Сердечно-сосудистые заболевания

Могут появляться отеки и массы тела. В связи с этим ципротерона ацетат следует с осторожностью назначать пациентам с тромбоэмболическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Другие данные

Как и все масляные растворы, Андрофарм следует вводить только внутримышечно и очень медленно. Легочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, может приводить к развитию таких симптомов как кашель, одышка и боль в груди. Возможны также другие симптомы, включая вазовавагальні реакции, такие как недомогание, гипергидроз, головокружение, парестезии и синкопальное состояние. Эти реакции могут возникать во время или сразу после инъекции и обратимы. Также обычно следует применять поддерживающую терапию, например введение кислорода.

При назначении препарата Андрофарм для лечения патологических отклонений в половой сфере следует помнить, что алкоголь может нейтрализовать влияние препарата на снижение полового влечения.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Андрофарм противопоказано пациентам с заболеваниями печени (пока параметры функции печени не вернутся в норму).

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применять женщинам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, деятельность которых требует повышенного внимания (например, операторы машин, водители и т.п.), должны учитывать, что применение Андрофарм может обусловливать утомляемость и снижение активности и способности к концентрации внимания.

Способность реагировать может изменяться таким образом, что происходит ее снижение активного участия в дорожном движении и работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инъекции следует производить очень медленно. Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.

· для снижения сексуального влечения при патологических отклонениях в половой сфере у мужчин.

Отклонения в сексуальном поведении нуждаются в лечении только в случае значительной выраженности симптомов этого заболевания. Предпосылкой для проведения лечения есть желание пациента лечиться.

Содержимое одной ампулы препарата (3 мл) вводить каждые 10-14 дней в виде глубокой внутримышечной инъекции. В исключительных случаях, если эффект от лечения недостаточен, можно вводить 2 ампулы каждые 10-14 дней, желательно по 3 мл (содержание одной ампулы) в правую и левую ягодичную мышцу (M. glutaeus maximus).

Для стабилизации терапевтического эффекта необходимо применять Андрофарм длительное время и, если возможно, одновременно с проведением психотерапевтических мероприятий.

После достижения удовлетворительного терапевтического результата целесообразно снизить дозу путем постепенного увеличения интервала между инъекциями. Уменьшение дозы или прекращение приема препарата должно происходить постепенно.

· для лечения неоперабельного рака предстательной железы.

Содержимое одной ампулы препарата (3 мл) вводить еженедельно в виде глубокой внутримышечной инъекции.

При улучшении состояния или ремиссии заболевания не следует изменять назначенную дозу или прекращать лечение.

· начально для уменьшения приливов жара.

Содержимое одной ампулы Андрофарма (300 мг) вводить однократно в виде глубокой внутримышечной инъекции.

Дети.

Андрофарм® не рекомендуется для применения детям и подросткам (младше 18 лет) из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Андрофарм не назначать до завершения полового созревания, поскольку нельзя исключить негативное влияние препарата на рост и эндокринную систему больного.

Передозировка.

Результаты исследований острой токсичности препарата после однократного введения показывают, что ципротерон ацетат - почти нетоксичное вещество. После однократного непреднамеренного применения дозы, в несколько раз превышающей терапевтическую, не наблюдалось острой интоксикации.

Побочные реакции.

Наиболее распространенные побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, включают снижение либидо, эректильную дисфункцию и обратимое угнетение сперматогенеза.

К самым серьезным побочным реакциям, отмечавшимся у пациентов, относятся печеночная токсичность, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, которые могут приводить к развитию внутрибрюшных кровотечений, и тромбоэмболические явления.

Неоплазмы доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы) : доброкачественные и злокачественные опухоли печени, менингиомы.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные нарушения: увеличение или уменьшение массы тела, повышение уровня сахара крови у больных диабетом.

Со стороны психики: снижение либидо, эректильная дисфункция, угнетенное настроение, состояние беспокойства (временное).

Васкулярные нарушения: легочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, вазовавальні реакции, тромбоэмболические явления.

Заболевание дыхательных путей, органов грудной полости и средостения : одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, внутрибрюшное кровоизлияние.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, включая желтуху, гепатит, печеночную недостаточность.

Со стороны сердца: ИБС.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани остеопороз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: обратимое угнетение сперматогенеза, гинекомастия, иногда сочетающаяся с повышенной чувствительностью грудных сосков при прикосновении и, как правило, проходит после отмены препарата.

Общие расстройства и местные реакции: повышенная утомляемость, мгновенное общее безразличие, приливы, усиленное потоотделение, реакции в месте инъекции.

Со стороны нервной системы: головные боли.

Исследование: повышенный уровень пролактина, сниженный уровень кортизола.

При лечении Андрофармом снижается половое влечение и потенция и угнетается функция половых желез. Эти явления проходят после прекращения терапии.

Ципротерона ацетат вследствие своего антиандрогенного и антигонадотропного действия в течение нескольких недель применения подавляет сперматогенез. После прекращения лечения он постепенно восстанавливается несколько месяцев.

Как и при применении других антиандрогенных препаратов, длительное снижение уровня андрогенов с помощью препарата ацетата ципротерона может вызвать развитие остеопороза.

Сообщалось о развитии менингиом в связи с длительным применением (несколько лет) препарата в дозах 25 мг или выше.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 мл в ампуле. По 3 ампулы в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Формак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.