Клайра таблетки комбинированая упаковка №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Клайра

(QLAIRA®)

Состав:

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

каждая календарная упаковка (28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) содержит:

2 темно-желтого цвета таблетки, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерата;

5 красного цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста;

17 светло-желтого цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста;

2 темно-красного цвета таблетки, каждая из которых содержит 1 мг эстрадиола валерата;

2 белого цвета таблетки плацебо;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) или железа;

плацебо: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, стеарат магния, гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого, темно-красного, светло-желтого, красного и белого цвета, с одной стороны которых вытеснены буквы «DD», «DJ», «DH», « DN или DT соответственно в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Код ATX G03A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В клинических исследованиях, проводившихся с препаратом Клайра в Европейском Союзе и США/Канаде, были определены следующие индексы Перля:

Индекс Перля (возраст: 18-50 лет):

Ненадежность метода: 0,42 (верхний предел 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 0,79 (верхний предел 95% ДИ 1,23).

Индекс Перля (возраст: 18-35 лет):

ненадежность метода: 0,51 (верхний предел 95% ДИ 0,97).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 1,01 (верхний предел 95% ДИ 1,59)

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых является подавление овуляции, изменения цервикальных выделений и изменения эндометрия.

Программу лечения с помощью препарата Клайра (постепенное снижение дозы эстрогена и постепенное повышение прогестогенной дозы) можно применять для лечения тяжелых менструальных кровотечений (ТМК) у женщин без органической патологии, которые иногда называют дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).

Были проведены два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования с подобным дизайном для изучения эффективности и безопасности применения препарата Клайра у женщин с симптомами ДМК, желающих применять пероральные средства контрацепции. Всего в группу, в которой применялся препарат Клайра, было отобрано случайным методом 269 женщин, а в плацебо-группу - 152 женщины.

Через 6 месяцев терапии отмечено снижение среднего количества утраченной во время менструации крови на 88% (со 142 мл до 17 мл) в группе, где применялся препарат Клайра, и на 24% (со 154 мл до 117 мл) в плацебо-группе.

Количество женщин, у которых полностью исчезли симптомы ДМК через 6 месяцев терапии, в группе, где применялся препарат Клайра, составило 29%, в отличие от 2% в группе плацебо.

Эстрогеном, содержащимся в препарате Клайра, являются эстрадиола валерат, эфир 17-бета-эстрадиола, природного гормона человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17-бета-эстрадиола). Этот эстроген отличается от таких эстрогенов как этинилэстрадиол или его предшественник - местранол, входящих в состав других КОК, отсутствием этинильной группы в положении 17-альфа.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризующегося отсутствием андрогенной активности и наличием антиандрогенного действия, равной примерно одной трети действия ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обнаруживая при этом только 10% относительного родства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест демонстрирует мощный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет существенных андрогенных, минералкортикоидных или глюкокортикоидных свойств in vivo.

По данным гистологического исследования эндометрия, проводившегося в подгруппе женщин (n=218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения, никаких отклонений от нормы не было обнаружено.

Фармакокинетика.

Диеногест

Абсорбция. При пероральном применении диеногест быстро и почти полностью абсорбируется. После перорального приема таблетки Клайра, содержащего 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста при применении в дозах от 1 до 8 мг является дозозависимой. Сопутствующий прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень адсорбции диеногеста.

Распределение . Достаточно значительная часть циркулирующего диеногеста (10%) находится в свободной форме, а около 90% - неспецифически связаны с альбумином. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, связывающим половые гормоны (ГСХ), и глобулином, связывающим кортикостероиды (ГОК). После введения 85 мкг 3H-диеногеста объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss) для диеногеста составляет 46 л.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется под влиянием известных путей метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгация), в основном посредством CYP3A4. Фармакологически неактивные метаболиты достаточно быстро выводятся из плазмы крови, что приводит к тому, что диеногест в качестве основной фракции в плазме крови обуславливает около 50% циркулирующих производных соединений диеногеста. Общий клиренс после внутривенного введения 3H-диеногеста составляет 5,1 л/ч.

Вывод . Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет около 11 часов. Диеногест очень активно метаболизируется и только 1% действующего вещества выводится в неизмененной форме. После перорального применения диеногеста в дозе 0,1 мг/кг препарат выводится почками и через кишечник в соотношении приблизительно 3:1. При пероральном приеме 42% дозы выводится в течение первых 24 часов, а 63% - в течение 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней с мочой и калом выводится 86% примененной дозы.

Равновесное состояние . Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГВСГ. Равновесная концентрация диеногеста достигается после 3 дней применения в одинаковой дозе 3 мг диеногеста в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрация диеногеста в сыворотке крови в равновесном состоянии составляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/мл соответственно. Средний коэффициент накопления исходя из данных AUC (0-24 ч) составляет 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция . При пероральном применении эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время всасывания в слизистую желудочно-кишечного тракта или в течение первого прохождения через печень. В результате образуются эстрадиол и его метаболиты: эстрон и эстриол. После однократного приема таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови составляет 70,6 пг/мл, достигается через 1,5-12 часов.

Метаболизм . Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь около 3% дозы непосредственно доступны в виде эстрадиола. Эстрадиол испытывает экстенсивный эффект первого прохождения через печень и значительная часть принятой дозы метаболизируется еще в слизистой желудочно-кишечного тракта. Вместе с пресистемным метаболизмом в печени около 95% пероральной дозы метаболизируется перед поступлением в системную циркуляцию. Основные метаболиты - эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Деление. В сыворотке 38% эстрадиола связано с ГВСГ, 60% - с альбумином; а 2-3% циркулируют в неизмененной форме. Эстрадиол может вызвать (в зависимости от примененной дозы) незначительное повышение уровня ОСГ в сыворотке крови. На 21-й день курса лечения показатель ГОСГ составлял почти 148% от базового показателя, а на 28-й день этот показатель снизился примерно до 141% от исходных значений (конец периода применения плацебо). После внутривенного введения мысленный объем распределения был равен около 1,2 л/кг.

Вывод . Период полувыведения из плазмы крови циркулирующего эстрадиола составляет около 90 минут. Однако при пероральном применении ситуация несколько отличается. Из-за большого количества циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена и кишечно-печеночной рециркуляции, конечный период полувыведения эстрадиола при пероральном применении является комплексным параметром, который зависит от всех процессов и составляет от 13 до 20 часов. Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой, около 10% выделяются с калом.

Равновесное состояние . На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГСПГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови состоит из эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего в организм с препаратом Клайра. В течение этапа применения таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли соответственно 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 до 64,7 пг/мл.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика Клайры не изучалась у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные по результатам традиционных исследований токсичности, генотоксичности и репродуктивной токсичности при многократном применении, указывают на отсутствие специфического риска для человека. В исследовании канцерогенного потенциала с применением диеногеста у животных не отмечено увеличение опухолей. Однако известно, что благодаря своей гормональной активности половые стероидные гормоны могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Клинические свойства.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Лечение тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию.

Противопоказания.

Не следует применять КГК при наличии какого-либо из состояний, указанных ниже. Если любой из них развился впервые в течение КГК, необходимо немедленно прекратить прием препарата.

· наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

o наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе (например тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА);

известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

o высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

· наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

o артериальная тромбоэмболия - наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например инфаркта миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения - инсульт ныне или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например транзиторной ишемической атаки (ТIA));

o известная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

· Тяжелое заболевание печени сейчас или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

· Доброкачественная или злокачественная опухоль печени сейчас или в прошлом.

· известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.

· Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациенток.

Информация о нижеследующих видах взаимодействий взята из литературных источников по КОК в целом или по результатам клинических исследований препарата Клайра.

Воздействие других лекарственных средств на препарат Клайра.

В результате взаимодействия между оральными контрацептивами и другими лекарственными средствами могут возникать прорывные кровотечения и/или уменьшение эффективности орального контрацептива.

Терапия.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается только через несколько недель, однако может сохраняться в течение 4 недель или более после прекращения терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Краткосрочная терапия.

При кратковременном лечении лекарственными средствами, индуцирующими ферменты, женщина должна дополнительно к КОК применять барьерный метод или другой метод контрацепции.

Барьерный метод контрацепции должен применяться в течение всего срока совместной терапии и в течение 28 дней после прекращения его использования. Если терапия выходит за пределы периода применения активных таблеток КОК, то таблетки плацебо не следует применять, а немедленно начать прием со следующей упаковки КОК.

Долгосрочная терапия

Женщинам, которым необходимо получать долгосрочную терапию индуцирующими печеночные ферменты средствами, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ ритонавира, неверие пин и эфавиренц; и, возможно, фельбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

В ходе клинического исследования рифампицин как мощный индуктор цитохрома Р450 CYP 3A4 вызвал существенное снижение равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии определена AUC (0-24 часа) уменьшалась на 83% и 44% соответственно.

Лекарственные средства с переменным влиянием на клиренс КОК

Одновременное применение КОК, большого количества комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать повышение или снижение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестинов. Совокупное влияние этих изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией о применении сопутствующих ВИЧ/ВХС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и рекомендаций. При наличии сомнений женщина должна использовать дополнительный барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, уменьшающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4.

Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может вызвать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или обоих компонентов.

Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, приводило к увеличению показателей AUC (0-24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста в 2,9 раза и для эстрадиола в 1,6 раза.

При одновременном применении эритромицина, который является умеренным ингибитором, наблюдалось увеличение показателей AUC (0-24 ч) в равновесном состоянии для диеногеста и эстрадиола в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Клиническое значение указанных взаимодействий неизвестно.

Воздействие препарата Клайра на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Соответственно, плазменные и тканевые концентрации могут увеличиваться (например, циклоспорина) или уменьшаться (например, ламотриджина).

Не отмечено влияние на фармакокинетику нифедипина при его одновременном применении с 2 мг диеногеста и 0,03 мг этинилэстрадиола, что подтверждает результаты исследований in vitro, согласно которым угнетение CYP-ферментов препаратом Клайра при приеме в терапевтических дозах маловероятно.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, в том числе биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме крови белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны, липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах обычных лабораторных норм.

Особенности применения.

Решение о назначении Клайры следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом Клайры, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любого из указанных ниже состояний или факторов риска необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Клайра.

При обострении или возникновении впервые любого из следующих состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение о необходимости прекращения применения препарата Клайра.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

На данный момент нет эпидемиологических исследований влияния КОК, содержащих эстрадиол/эстрадиола валерат. Все указанные следующие предупреждения и меры предосторожности, связанные с клиническими и эпидемиологическими данными, полученными при применении КОК, содержащих этинилэстрадиол. В настоящее время неизвестно, касаются ли эти предупреждения и меры предосторожности препарата Клайра.

Нарушение кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не получают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. На сегодняшний день неизвестно насколько риск применения препарата Клайра сравним с риском применения указанных препаратов, что ниже. Решение о применении препарата, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при восстановлении КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

У 2 из 10 000 женщин, не применяющих КГК и не являющихся беременными, развивается ВТЭ в течение
1 года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низкодозовые (<50 мкг этинилэстрадиола) КГК, известно, что из 10 000 женщин у 6-12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года.

Предполагается, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел, у около 61 разовьется ВТЭ в течение одного года.

1 В среднем 5-7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3 - 3,6 случая).

Указанное количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем ожидается в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может иметь летальные исходы в 1-2% случаев.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях сетчатки, у женщин, применяющих КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение Клайры противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и послеродовом периоде, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и кормлении грудью см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует посоветовать при появлении нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомы ТГВ могут включать:

- односторонний отек бедра, голени и/или стопы или отек вдоль вены;

- боль или повышенную чувствительность в ноге, которые могут ощущаться только во время стояния или ходьбы;

- усиленное чувство тепла в больной ноге, покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии могут включать:

- внезапную одышку непонятного происхождения или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканью;

- острая боль в грудной клетке;

- головокружение

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) не являются специфическими и могут быть неверно интерпретированы как чаще встречающиеся заболевания или менее серьезные (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать: внезапную боль, отек, незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований применение КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальные исходы.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Клайра противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. Противопоказания). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, рук или ног, особенно одной стороны тела;

- внезапные трудности при ходьбе, головокружении, потере равновесия или нарушении координации;

- внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием языка;

- внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз, внезапная, сильная или длительная головная боль без явной причины;

- потеря сознания или обморок с эпилептическим приступом или без него.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, чувство тяжести, сдавливание или переполнение в грудной клетке, руке или за грудиной;

- боль, которая может иррадиировать в спину, челюсть, горло, руку, живот;

- ощущение переполнения, расстройства пищеварения и приступ удушья;

- потливость, тошнота, рвота или головокружение;

- выраженная слабость, беспокойство, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КОК (5 лет) может повысить риск рака шейки матки, однако это утверждение все еще носит противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например половое поведение и другие факторы. , например папилломавирусную инфекцию человека

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КОК, незначительно по сравнению с общим риском рака молочной железы. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Выявленное повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, никогда не принимавших КОК, как правило, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях такие опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При жалобах на сильную боль в верхней части живота, увеличении печени или при признаках внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, опухоль печени должна рассматриваться в рамках дифференциального диагноза.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении КОК могут иметь повышенный риск панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, применяющих КОК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если при приеме КОК развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КОК и приступить к лечению артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень АД, применение КОК можно восстановить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их взаимосвязь с применением КОК окончательно не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или обострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки применения КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, впервые развившейся в период беременности или предварительного применения половых стероидов, требует прекращения применения КОК.

Также КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на данный момент нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациенток с сахарным диабетом, которые применяют низкодозированные КОК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако больные сахарным диабетом во время применения КОК должны находиться под наблюдением, особенно в начале приема препарата.

При применении КОК отмечались случаи ухудшения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Во время приема КОК женщинам со склонностью к появлению хлоазма следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, соответственно пациентки с сердечными расстройствами или нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением. В особом внимании нуждаются больные с терминальной стадией почечной недостаточности из-за возможности увеличения концентрации эстрогена в плазме крови после применения препарата Клайра.

Каждая таблетка Клайры содержит не более 50 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, которые находятся на безлактозной диете, рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Медицинское освидетельствование/консультация

Перед началом или восстановлением приема Клайры следует собрать полный анамнез (включая семейный) и исключить возможность беременности у пациентки. Необходимо измерить артериальное давление и осмотр пациентки с учетом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и оговорок (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в том числе на риск, связанный с применением препарата Клайра, по сравнению с таковым при применении других КГК, информацию о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщина также должна знать, что ей следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению препарата и соблюдать указанные в нем рекомендации. Частота и характер обследований должны исходить из существующих норм медицинской практики и учитывать индивидуальные особенности каждой женщины.

Женщин следует проинформировать, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других венерических заболеваний.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в случае, например, пропуска приема таблетки, содержащей гормоны (см. раздел «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы») во время применения гормонсодержащих таблеток или сопутствующей терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль цикла

При применении всех КОК могут возникнуть нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы использования.

Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений важна после адаптационного периода около 3 циклов.

Исходя из данных, полученных при сравнительном клиническом исследовании из дневников пациенток, количество женщин, у которых наблюдались межменструальные кровотечения в течение цикла на фоне применения препарата Клайра, составило 10-18%.

У женщин, применяющих препарат Клайра, даже если они не беременны, может встречаться аменорея. Исходя из данных дневников пациенток, около 15% циклов проходят с аменореей.

Если препарат Клайра был применен в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», маловероятно, что женщина беременна. Однако если перед первым отсутствующим кровотечением отмены были нарушения в рекомендованном приеме Клайры или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов подряд, перед продолжением применения препарата Клайра необходимо исключить возможность беременности.

В случае устойчивых нерегулярных кровотечений или если нерегулярные кровотечения наблюдаются у женщин, ранее имевших регулярный цикл, следует рассмотреть вопрос о возможности наличия негормональных причин и принять необходимые диагностические меры для исключения онкологической патологии или беременности. Диагностические мероприятия также могут включать кюретаж.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат нельзя использовать в период беременности.

Если женщина забеременела во время приема Клайры, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Обширные эпидемиологические исследования с комбинированными пероральными контрацептивами с этинилэстрадиолом не выявили как повышения риска пороков развития у детей, родившихся у женщин, применявших КОК перед беременностью, так и тератогенного эффекта при непреднамеренном применении КОК в течение беременности. Исследования на животных не выявили риска репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При восстановлении применения Клайры следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

Применение КОК может оказывать влияние на лактацию, поскольку может снижаться количество и изменяться состав молока. Следовательно, применение КОК в основном не рекомендуется пока ребенка еще кормят грудью. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или их метаболитов может проникать в молоко и оказывать негативное влияние на здоровье ребенка.

Фертильность

Препарат Клайра показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе "Фармакодинамика".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было установлено влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами у пациенток, применявших Клайру.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Перорально.

Как принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, ежедневно, примерно в то же время, запивая по необходимости жидкостью. Таблетки следует принимать непрерывно. Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение 28 дней. Каждую последующую упаковку следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предварительной упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается при приеме последних таблеток из упаковки и может не заканчиваться до начала приема таблеток из следующей упаковки. У некоторых женщин кровотечение начинается уже после приема первых таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Клайра

Если ни одно гормональное противозачаточное средство не применяли (в предыдущем месяце)

Прием таблеток следует начинать в 1-й день природного цикла женщины (т.е. первый день ее менструального кровотечения).

При переходе из другого комбинированного гормонального контрацептива (КОК) , вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Необходимо начать применение препарата Клайра на следующий день после принятия последней таблетки, содержащей гормоны, предыдущего КОК. В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря необходимо начать прием Клайры в день удаления средства.

При переходе  с прогестагенового метода (перорального контрацептива, содержащего только прогестаген , инъекционного контрацептива, импланта) или внутриматочной системы (ВМС) с прогестагеном )

Женщина может перейти на применение препарата Клайра из перорального контрацептива, содержащего только прогестаген, в любой день (из имплантата или ВМС в день удаления, из инъекции - в день, в который должна быть сделана следующая инъекция), но в Во всяком случае, в первые 9 дней применения препарата Клайра следует использовать дополнительные барьерные контрацептивные средства.

После аборта в триместре беременности.

Можно сразу приступить к применению препарата Клайра. Если прием препарата начат, женщина не нуждается в применении дополнительных методов контрацепции.

После родов или аборта в триместре беременности.

Для кормящих грудью женщин см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Рекомендуется начать прием препарата на 21-28 дней после родов или аборта в триместре беременности. При более позднем применении женщине следует порекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых 9 дней приема препарата. Однако если половой акт уже имел место, до начала применения КОК необходимо исключить беременность или дождаться первого менструального периода.

Прием препарата Клайра при условии пропуска приема таблеток

Пропущенный прием белых таблеток, не содержащих гормонов, может быть проигнорирован. Однако их следует удалить для предотвращения непреднамеренной пролонгации негормональной фазы.

Дальнейшие советы касаются пропущенных гормоносодержащих таблеток

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 12 часов, противозачаточное действие препарата Клайра не снижается. Необходимо принять таблетку, как только женщина упомянула об этом. Следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

Если опоздание в приеме очередной таблетки составляет более 12 часов, контрацептивная надежность препарата может быть снижена. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. В дальнейшем женщина продолжает прием таблеток в обычном режиме.

В зависимости от дня цикла, в который была пропущена таблетка (см. таблицу ниже), могут потребоваться дополнительные контрацептивные средства (например, такой барьерный метод как презерватив), которые следует применять в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 3

Принципы применения при пропущенной таблетке

Не следует принимать в один день более 2 таблеток.

Если женщина забыла начать прием новой упаковки или забыла принять 1 или более таблеток в дни 3-9 текущей упаковки, существует риск, что она уже забеременела (если в течение 7 дней перед забытой таблеткой у нее были половые контакты). Чем больше таблеток пропущено (особенно содержащих комбинацию из двух гормонов в дни 3-24 ) и чем ближе они к фазе неактивных таблеток, тем больше риск беременности.

Если после пропуска приема таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены при приеме последних таблеток упаковки/начала новой упаковки, необходимо рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации при наличии желудочно-кишечных нарушений

В случае тяжелых расстройств желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея), адсорбция может быть не полной и есть необходимость в применении дополнительных методов контрацепции.

Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема таблетки, содержащей гормоны, следующую таблетку следует принять как можно скорее. Новую таблетку необходимо по возможности принять в течение 12 часов после обычного приема. Если с момента приема последней таблетки прошло более 12 часов, следует воспользоваться рекомендациями по пропуску таблеток, указанными выше в данном разделе «Прием препарата Клайра при пропуске приема таблеток». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему применения препарата, она должна принять таблетку из другой упаковки.

Дети .

Данные по применению препарата детям до 18 лет отсутствуют.

Передозировка.

Нет сообщений о серьезных последствиях передозировки Клайры.

Симптомы, которые могут наблюдаться при передозировке таблеток, содержащих гормоны, следующие: тошнота, рвота и, у молодых девушек, незначительное вагинальное кровотечение. Нет специфических антидотов и дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Клайра в качестве орального контрацептива или при терапии тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию были акне, дискомфорт в молочных железах, головная боль, менструальные кровотечения. .

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия, описанная в разделе «Особенности применения».

В таблице 4 приведены побочные реакции в соответствии с классификацией «Система. Орган. Класс.» MedDRA (MedDRA SOC). Наиболее предпочтительный термин MedDRA (версия 12.0) используется для описания отдельной побочной реакции. Синонимы или сопутствующие состояния не перечисляются, однако должны приниматься во внимание. Частота установлена по данным клинических исследований. Информация о побочных реакциях была получена во время пяти клинических исследований фазы ІІІ (N=2 266 женщин, получавших препарат Клайра как оральный контрацептив, N=264 женщины с ТМК без органической патологии, выбиравших пероральные контрацептивы) и касалась случаев, которые имеют потенциальную причинную связь с применением препарата Клайра. Все побочные реакции с частотой «единичные» отмечались у одной или двух пациенток, что эквивалентно <0,1%.

N=2530 женщин (100%).

Таблица 4

1 в том числе вульвовагинальный кандидоз и грибковое поражение шейки матки.

2 в том числе плач и аффективная лабильность

3 в том числе потеря либидо

4 в том числе изменения настроения и лабильности настроения

5 в том числе головная боль напряжения и синусовая головная боль

6 в том числе мигрень с аурой и без ауры

7 в том числе вздутие живота, боль в верхнем и нижнем участках живота

8 в том числе повышение уровня аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы

9 в том числе пустулезное акне

10 в том числе зуд генерализованного характера и сыпь, сопровождающаяся зудом

11 в том числе макулезная сыпь

12 в том числе аллергический дерматит и крапивница

13 в том числе ощущение стянутости кожи

14 в том числе болезненность и напряжение молочных желез, заболевания и болезненность соска

15, в том числе нерегулярные менструации

16 в том числе набухание молочных желез

17 в том числе вагинальные, генитальные и маточные кровотечения.

18, в том числе периферический отек

19, в том числе повышение и снижение артериального давления

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, применяющих КГК, наблюдался повышенный риск артериальной и венозной тромбоэмболии и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозную тромбоэмболию и ТЭЛА, что подробно описано в разделе «Особенности.

Обобщенные сведения о частоте случаев аменореи и межменструальных кровотечений рассчитаны по данным из дневников пациенток и представлены в разделе «Особенности применения» подраздел «Контроль цикла».

Нижеследующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих КОК. Они также описаны в разделе «Особенности применения».

Опухоли:

• частота диагностики рака молочной железы несколько повышена среди женщин, применяющих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы незначительно по сравнению с общим риском рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».
• Опухоли печени.

Другие состояния:

• узелковая эритема; полиморфная эритема;
• секреция по молочным железам;
• артериальная гипертензия;
• возникновение или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК окончательно не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитически-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека;
• острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки приема КОК до нормализации показателей функции печени;
• хлоазма;
• гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница).

Взаимодействия

Результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами могут быть прорывные кровотечения и контрацептивные неудачи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (2 темно-желтого цвета таблетки, 5 красного цвета таблеток, 17 светло-желтого цвета таблеток, 2 темно-красного цвета таблетки, 2 белого цвета таблетки плацебо) в блистере.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.