Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №100

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®
(XARELTO® )

Состав:
действующее вещество: ривароксабан;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилов для протромбина (тест Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения для проведения вмешательства: 12- 15 с).
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов и Х) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на около 3,5 с. В то же время РСС из 3 факторов оказывали более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
ТГВ ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся большие ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 ч после операции. Его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.
Во всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографически или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛа или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛа и летального исхода, связанного с ВТЭ) - заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомного ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности - массивные кровотечения - была сходной у пациентов, получавших ривароксабан
10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1.Результаты клинических исследований фазы III относительно эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы ІІІ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки относительно снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.
В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ІІІ было изучено более 12 800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и EinsteinChoice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT изучалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг
1 раз в сутки.
В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.
Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по меньшей мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.
В исследовании Einstein Extension изучалось 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании EinsteinChoice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радомизации (медиана: 351 день). Действие ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.
Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.
В исследовании EinsteinDVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности
(р<0,0001) (показатель «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47-0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein DVT

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443 - 1,042), р=0,076 («превосходит»).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности
[р=0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)]. Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р=0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и
65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0-3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия ). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром, соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein РЭ

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Был проведен анализ результатов исследований Einstein DVT и РЭ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ Einstein DVT и Einstein РЭ

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244].
В исследовании EinstenExtension (см. таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо по отношению к первичным и вторичным показателям эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг один раз в день.
*р<0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании Einsten Choice (см. таблицу 6) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг показал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схож у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Choice

* р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20-0,59);
**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14-0,47);
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное);
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В исходных характеристиках пациентов были отличия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки отличий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1.50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1, 54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.
В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162 000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95% ДИ 0,44-1,13) на 100 пациенто-лет. Частота кровотечений, приведших к госпитализации: 0,43 (95% ДИ 0,31-0,59) события на 100 пациенто-лет - внутричерепные кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65-1,66) - желудочно -кишечные кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) - урогенитальные кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25-0,65) - другие кровотечения.
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипин антитила ванном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61-варфарина (МНВ 2,0-3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.
Применение детям
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей см. раздел «Дети».
Фармакокинетика.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг высока (80-100%) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг при еде не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) и Cmax ривароксабана. Ксарелто, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выражено при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда изменчивость экспозиции высока (70%).
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенной через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.
Связывание
с белками плазмы у человека высоко и составляет около 92% - 95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.
Метаболизм и выведение  из организма
Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной секреции почек.
Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).
Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении вывод ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.
Особые группы больных
Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.
Различные весовые категории . Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Нет необходимости в коррекции дозы.
Межэтнические особенности . Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность . У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалось в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобно тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.
Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено более сильно (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.
Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность . Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина
30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.
Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина
< 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина
15-29 мл/мин (см. «Особенности применения»).
Фармакокинетические данные отмечены у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной). концентрации в промежутках между приемами доз) составляли 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармако-динамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5- сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Еmax модели. Относительно ПЧ наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ исходный ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент - от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III отвечали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на базовые уровни фактора Ха и ПЧ, влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация/ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.
Детский возраст . Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показаниям профилактика венозной тромбоэмболии у детей и подростков (до 18 лет) не изучались.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, одноразовой токсичности дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные главным образом с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана.
Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Клинические свойства.
Показания.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых. Противопоказания. Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства. Клинически значимое активное кровотечение. Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся в настоящее время или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство мозга или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии. Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан). См. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда назначают нефракционированный гепарин в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Возраст пациента в возрасте до 18 лет. Беременность и кормление грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью). Особые меры безопасности.












Измельчение таблеток
Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения таблеток по 10 мг нет необходимости вводить энтеральное кормление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Ингибиторы CYP3A4 и Pgp
Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана. 7-кратного/1,6-кратного увеличения средней Сmax ривароксабана, сопровождавшееся значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Ввиду этого применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и внеконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).
Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме в меньшей степени.
Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (при применении у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному увеличению средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Воздействие эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).
Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно угнетения активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбиновое время) )]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза - 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения или не коррелировало с агрегацией /IIIa-рецепторов.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИОСН)
Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИзОСН вследствие влияния последних. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.
Варфарин
При переходе пациентов из антагонистов витамина Кварфарина (МНВ2,0-3,0) на ривароксабан
(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0-3,0) протромбиновое время и МНВ (тест Neoplastin) отдельные значения МНВ до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты для определения активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана .
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сминривароксабана (через 24 ч после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.
Другие лекарственные средства сопутствующей терапии
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CyP3A4 ). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»).
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.
В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.
Риск развития кровотечений
Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. При серьезном кровотечении применение лекарственного средства Ксарелто прекращают (см. раздел «Передозировка»).
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии. антагонистами витамина К. Ввиду этого дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.
Некоторые категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, получающих лекарственное средство Ксарелто для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.
При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.
Следует с осторожностью применять Ксарелто пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.
Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
Ксарелто необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые сопутствуют лекарственным средствам, приводящим к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется применение Ксарелто пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. фрина ( ИОСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Другие факторы риска развития кровотечений
Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии: •
врожденной или приобретенной свертывающей патологии крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии , что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.
Пациенты с онкологическим заболеванием
Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.
Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»).
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, которые недавно перенесли транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). антикоагуляцию у данной группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто для лечения таких пациентов.
Хирургические вмешательства при переломах бедра
Ривароксабан не изучался в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчанковый антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска. сравнимы с таковыми при терапии антагонистами витамина К.
Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболектомия
Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксарелто как альтернативу нефракционированному гепарину ходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто в этих клинических ситуациях не установлена.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. тромбоэмболических осложнений
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. «Фармакокинетические свойства»).
Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозированию лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства (иных, чем  эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов)
В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 10 мг следует применить как минимум за 24 часа. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства.
Применение Ксарелто следует восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел Фармакокинетика).
Дерматологические реакции
Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролизт DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.
Информация о вспомогательных веществах
Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто беременными женщинами не изучалась.
Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Кормление грудью. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.
фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Профилактика
венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов
Рекомендованная доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при эффективном гемостазе.
Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа оперативного ортопедического вмешательства.
· После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
· После замены коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 15 мг дважды в сутки, после чего - по 20 мг Ксарелто 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.
Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанных с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (по завершении терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто 10 мг один раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства. 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарства дважды в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендуется.
В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.
Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто
У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и проводящих профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Ксарелто следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.
При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто после применения Ксарелто значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности Ксарелто, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто могут определяться ложно повышенные значения МНО. В случае перехода с Ксарелто на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто, пока показатель МНВ не будет составлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНВ. Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство Ксарелто и антагонист витамина К, МНВ следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (перед приемом следующей дозы Ксарелто). После прекращения применения Ксарелто МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто








Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следует применять следующую дозу Ксарелто.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Ввиду этого при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
· Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с почечной недостаточностью легкого (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или среднего (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
· Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкого (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем, при рекомендованной дозе 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Противопоказания»). » и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Масса тела
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ применения
: Для перорального применения.
Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Измельчение таблетки
Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре непосредственно перед приемом перорально.
Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (до 18 лет) не установлены. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (до 18 лет).

Передозировка.
Зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). По причине ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.
Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.
Лечение кровотечений
При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния). : анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РС АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля кровотечения. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.
Безопасность ривароксабана оценивалась в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 7).
В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III.

* Пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу ривароксабана.
** Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенный подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований ІІІ фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены.
** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений.
*** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.
# Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 9 приведена частота побочных реакций, возникающих при применении лекарственного средства Ксарелто у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 -
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); одиночные (≥ 1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или послерегистрационного периода* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

A Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
B Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.
Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства).
* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Информация об отдельных побочных реакциях
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможное летальное последствие) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозирование. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении рывароками. витамина К. Ввиду этого, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. Особенности применения. Риск развития кровотечений). Может усиливаться интенсивность и длительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.
Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
Сообщения о нежелательных побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск по поводу лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.
3 года.
Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 5 (5×1) или 10 (10×1), или 100(10×10 ) таблеток в блистере.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Байер АГ.

Местонахождение.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.