Липримар таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг блистер №30

Состав
действующее вещество: аторвастатин;
1 таблетка содержит аторвастатин кальция, что эквивалентно 10 мг или 20 мг или 40 мг или 80 мг аторвастатина;
другие составляющие :  кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульсиообразующий стеарат, сгуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).
Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
белые, круглые, покрытые плёночной оболочкой таблетки с гравировкой «10», «20», «40» или «80» с одной стороны и «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» - с другой, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.
Фармакотерапевтическая группа Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05.
Фармакологические свойства
.
Липримар ^{представляет}  собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, ограничивающий скорость его образования.
Липримар является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента ^A  в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ЗХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (aпo B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, В настоящее время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В экспериментальных моделях у животных ^{Липримар®} снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар ^также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц. Липримар ^®  уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, редко отвечающих на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.
Численные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и apo B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.
Липримар снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией ^. Липримар также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также обуславливает неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1 ^. Липримар снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией ^. Липримар снижает ХС ^-
ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто проявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Липримар®, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата в отличие от системной концентрации препарата лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует проводить в зависимости от терапевтического ответа (см.  «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывание. Липримар быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов ^. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата ^{Липримар} . Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax _и  AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП сходно независимо от того, принимается Липримар ^с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для Cmax _и  AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Деление. Средний объем распределения препарата Липримар ^{составляет} примерно 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Липримар ^{способен} проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).
Метаболизм. Липримар интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления ^. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом ^{Липримар} . Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro  свидетельствуют о важности метаболизма препарата Липримар ^® цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Липримар^® в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Экскреция. Липримар ^и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения Липримара из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 ^до
30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.
Популяция больных
Пациенты пожилого возраста. Концентрации препарата Липримар ^в плазме крови выше (около 40% для Cmax _и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).
Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов младенческого возраста отсутствуют.
Пол. Концентрации препарата Липримар ^в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (приблизительно на 20% выше для Cmax _и на 10% ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Липримар ^у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации Липримара ^в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, а, следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. раздел «  Способ применения и дозы», «Особенности применения») .
Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почки исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Липримар ^, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Липримар ^в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax _и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значение показателей C _maxи AUC увеличиваются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел  «Противопоказания»).
Таблица 1.
Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
 ^Данные , отмеченные как изменение в х раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой разницу в % относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (т.е. 0% = без изменения).
^# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".
* Сообщалось о повышении AUC (до 2,5 раза) и/или C _max (до 71%) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более).
** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.
 ^†  Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой дозе.
Таблица 2.
Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
^# Для получения информации о клинической значимости см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Клинические характеристики
Показания
Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни Липримар показан для: ^{-уменьшения} 
риска возникновения инфаркта миокарда;
-уменьшение риска возникновения инсульта;
-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Липримар показан для: -уменьшения риска ^{возникновения}  инфаркта
;
-уменьшение риска возникновения инсульта.
Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Липримар ^{показан} для:
-уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
-уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
-уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
-уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
-уменьшение риска возникновения стенокардии.
Гиперлипидемия
- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) Фредриксона).
-Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
-Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
-Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:
a) холестерин ЛПНП остается 190 мг/дл или
б) холестерин ЛПНП 160 мг/дл и:
· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
присутствуют у пациента детского возраста .
Активное
заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина и ингибиторов). Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Липримар ^{метаболизируется} цитохромом P450 3A4. Одновременное применение Липримара с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме ^крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЛ, в том числе ром). Если невозможно избежать одновременного использования этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).
Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Липримар ^в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата Липримар ⁽ см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Липримар ^в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Липримар ^с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только препарата Липримар ⁽ см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревира, следует избегать одновременного применения с препаратом ^{Липримар} . Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Липримар ^не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения») »). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Липримар ^не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.
Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Липримара ^в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза препарата Липримар ^{превышает} 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата ^{Липримар}в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Липримар ⁽ см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения Липримара ^и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).
Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Таблица 3.
Взаимодействия лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Липримар ^с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Липримар ^{следует} применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. Особенности применения).
Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы Липримара ⁽ см. раздел «Особенности применения»).
Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Липримар ^с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.
Антациды
Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.
Колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).
Эзетимиб
Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидовая кислота.
Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты отмечали явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестен. Пациенты нуждаются в пристальном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Дигоксин.
При одновременном применении многократных доз Липримара ^и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы.
Одновременное применение Липримара ^с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей ^{Липримар} .
Варфарин.
Липримар не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином ^.
Колхицын.
При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Другие лекарственные средства
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Особенности применения
Скелетные мышцы
Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении препарата Липримар ^®и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может являться фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.
Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата ^{Липримар} . Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностики или подозрения на миопатию.
Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацин или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препарата ^{Липримар}и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавира + ритонавира, лопинавира + ритонавира, даранавира + ритонавира, фосампренавира, фосампренавира + ритонавира, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих препаратов. пациентов по признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Терапию препаратом Липримар ^{следует} временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые). метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени
Было показано, что статины, как и другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в
3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Липримар ^во время клинических исследований. Частота этих отклонений от нормы составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
Во время клинических исследований у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Липримар ^в меньших дозах.
Перед началом терапии препаратом Липримар ^®, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической потребности. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Липримар ^{следует} немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Липримар следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени ^. Липримар противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. «Противопоказания») ^.
Эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата ^{Липримар} .
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними
случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки
При post-hoc анализе исследования SPARCL ^. 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Липримар ^®в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; НС: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые начальные характеристики, включая наличие геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).
Среди 39828 пациентов, получавших Липримар ^в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать Липримар ^людям пожилого возраста.
Печеночная недостаточность
Липримар противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое ^{повышение} уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:
- нарушении функции почек;
- гипофункции щитовидной железы;
- наследственных расстройствах мышечной системы в родственном или личном анамнезе;
- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.
Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.
В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.
Измерение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения
Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень УК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами.
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лоп. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.
Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальная болезнь легких
При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
Наполнители
В состав препарата Липримар ^входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификационными препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Липримар ^можно начать одновременно с соблюдением диеты.
Ограничения применения
Липримара не исследовали при условии, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона) ^.
Применение в период беременности или кормления грудью .
Беременность.
Липримар ^® противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Липримар можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно ^, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения ^{Липримаром}, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.
При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременности у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном кормлении, женщинам, требующим лечения Липримаром ^, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Способ применения и дозы
Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) ^{Рекомендуемая}
начальная доза Липримара составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозировка препарата Липримар ^{находится} в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Липримар ^®следует подбирать индивидуально в зависимости от цели и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы Липримара ^{следует} проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов младенческого возраста (возрастом 10-17 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар ^{составляет} 10 мг/сут; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза препарата Липримар ^для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Липримар следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны ^.
Одновременная гиполипидемическая терапия
Липримар можно использовать ^с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дозировка для пациентов с нарушением функции почек
Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата ^{Липримар} ; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз
Следует избегать лечения препаратом Липримар ^у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C. Липримар ^® следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Липримар ® ^{следует} ограничить дозой в 20 мг. обследование для обеспечения наименьшей необходимой дозы препарата Липримар ^®. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Липримар ^{следует} ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения наименьшей необходимой дозы Липримара ⁽ см. раздел «О. применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Безопасность и эффективность препарата для пациентов 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была исследована в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение Липримаром ^, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к пациентам, получавшим плацебо. Инфекционные заболевания были нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы более 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения Липримаром ⁽ см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Применение в отдельных группах пациентов»).
Липримар не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, включающих пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет ^.
Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которую были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Передозировка
Специфического лечения передозировки препаратом Липримар ^нет . При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Липримар ^с помощью гемодиализа.
Побочные реакции
В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они не могут отражать показатели частоты, наблюдаемой в клинической практике.
В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования препарата Липримар ^® среди
16066 пациентов (8755 получали Липримар ^® и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон
10-93 лет, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 4% другие) с медианой лечения, которая составляла 53 недели, 9,7% пациентов, получавших Липримар ^® , и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом . Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение Липримаром ^, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%), диарея (0,5%) ), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).
У пациентов, получавших лечение Липримаром ^в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции (частота случаев 2% или больше и выше, чем плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8, 3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боли в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).
В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение Липримаром ⁽ n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 4.
Клинические нежелательные реакции, возникающие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой Липримара ^, и с частотой выше плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).
К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:
общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;
со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;
со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);
со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение активности креатинфосфокиназы; гипергликемия;
со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;
со стороны дыхательной системы:  носовое кровотечение;
со стороны кожи и ее придатков: крапивница;
со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушение зрения;
со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;
со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто
(>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000); чрезвычайно редки (<1/10000).
Нарушения функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.
Нарушения функции желудочно-кишечного тракта : часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.
Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боли в суставах, боли в спине; редки: миопатия, миозит, рабдомиолиз.
Общие нарушения: редко: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Нарушения метаболизма и питания: редко: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Нарушения функции печени и желчного пузыря:  очень редки: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция; редки ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:  частые: боли в горле и гортани.
Расстройства крови и лимфатической системы:  редкие: тромбоцитопения.
Расстройства иммунной системы:  часто: аллергические реакции; чрезвычайно редки: анафилаксия.
Расстройства органов зрения: редко: затуманивание зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов  часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; редко: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхнего предела нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов.
У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающий верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.
Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.
В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% южно- азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения/других), получавших лечение Липримар ^в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата группы пациентов, получавших Липримар ^® , был сравним с таковым у группы плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.
В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро- карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение препаратом Липримар ^в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в период следующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолиза не сообщалось.
В исследовании TNT (Treating to New Targets Study/Исследование), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших Липримар ^®в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или Липримар ^в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92 , 1,8%; года. Устойчивые повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или выше верхнего предела нормы диапазона, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения CK (в 10 раз или выше верхнего предела нормального диапазона) были в целом низкими, но были более высокими в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина ( 6,0,1%).
В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монголоидной 3% представителей негроидной расы и 0,04% других), получавших Липримар ^в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе
20-40 мг/сут (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.
В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 лет, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших Липримар ^в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо ( n=2366) в течение периода следующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года, наблюдалась более высокая частота случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы диапазона дважды в течение 4-10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9%) по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхнего предела нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве нежелательной реакции у 144 пациентов (6,1%) в группе, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8%) в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
При post-hoc анализе продемонстрировано, что Липримар ^в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365, 2, 3% против 33/2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе препарата Липримар ^по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, поступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) Липримар ^против 2 (4%) плацебо).
Значительных различий между группами лечения по летальности пациентов по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей Липримар ^в дозе 80 мг/сут против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших Липримар ^в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерших не из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно большей в группе пациентов, получавших Липримар ^в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).
Опыт пострегистрационного использования препарата.
В течение послерегистрационного применения препарата Липримар ^были обнаружены нижеупомянутые нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом Липримар ^, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стив -Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).
Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимы после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).
При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.
Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях .
Нарушения функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.
Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).
Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.
Нарушения функции нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.
Расстройства желудочно-кишечного тракта:  боли в животе.
Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.
Кожа и подкожная ткань: крапивница.
Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боли в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.
Изменения результатов лабораторных анализов:  повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.
Дети (возраст 10-17 лет)
Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят после начала менструаций (n=140, 31% женского пола; 92% представителей европеоидной расы, 1,6% представителей негроидной расы, 1,6% представителей монголоидной расы и 4,8% представителей других этнических групп), профиль безопасности и переносимости препарата Липримар ^в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобным профилю плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы», « Дети»).
Срок годности - 3 года.
Условия хранения
Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. Для таблеток по 10 и 20 мг: по
10 таблеток в блистере, по 3 блистера или по 10 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска по рецепту.
Производитель
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.
Местонахождение
Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.