Дифлазон капсулы 50 мг №7

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

Дифлазон®
(Diflazon®)

Состав:
действующее вещество: флуконазол;
1 капсула содержит флуконазол 50 мг или 100 мг, или 150 мг;
другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
капсула: титана диоксид (Е 171), краситель патентованный синий V (Е 131), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 50 мг: капсулы с корпусом белого цвета и колпачком светло-голубого цвета наполненные порошком от белого до почти белого цвета;
капсулы по 100 мг:капсулы с корпусом белого цвета и колпачком голубого цвета, наполненные порошком от белого до почти белого;
капсулы по 150 мг: капсулы с корпусом и колпачком светло-голубого цвета, наполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа . Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Код ATX J02A C01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика .
Механизм действия
Флуконазол, противогрибковое средство триазолового класса. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с антипирином показало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro
Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая Candida albicans , Candida parapsilosis ,  Candida tropicalis ). Candida glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу. тогда как Candida krusei и Candida auris устойчивы к флуконазолу.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и эпидемиологическое пороговое значение (ECOFF) флуконазола для Candida guilliermondii выше, чем для Candida albicans .
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis ,Histoplasma capsulatum и  Paracoccidioides brasiliensis.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств
Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами  Candida . Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между площадью под кривой (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительным.
Механизм резистентности
Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, обладающих одним или более механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.
Обычно у чувствительных видов Candida наиболее часто встречающийся механизм развития резистентности включает целевые ферменты азолов, отвечающие за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть вызвана мутацией, повышенной выработкой фермента, механизмом выведения лекарства или развитием компенсаторных путей.
Сообщалось о суперинфекции другими видами Candida , кромеCandida albicans , которым часто свойственна пониженная восприимчивость ( Candida glabrata ) или устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei ,  Candida auris ). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Механизмы резистентности не были полностью выяснены для некоторых видов Candida , имеющих естественную устойчивость ( Candida krusei ) или для новых видов ( Candida auris ).
Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))
Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitroи клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (документ EUCAST об обосновании флуконазола (2020) - версия 2; Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам, противогрибковым препаратам, таблице контрольных точек для интерпретации MIК, версия 2 с 04.02.2020)). Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации и на контрольные точки, связанные с определенным видом. , которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;
R = резистентный;
α - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, которые исследовали только для микроорганизмов, для которых нет специфической контрольной точки ;
- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;
* = Все Candida glabrata относятся к I категории. МИК против Candida glabrataследует толковать как стойкую, если она превышает 16 мг/л. Категория чувствительных (≤ 0,001 мг/л) позволяет избежать неправильной классификации штаммов «I» как штаммов «S». I - Чувствительный, при повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку влияние агента увеличивается путем корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.
Абсорбция
Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.
Объем
распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19.
Период
полувыведения (Т½) флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.
Длительное Т½ препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации
< 20 мл/мин) Т ½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.
Лактация
Концентрации флуконазола в плазме и материнском молоке в течение 48 ч после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде кормления грудью, которые временно или постоянно прекратили кормить грудных детей. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитана на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сут составляет примерно 40% от дозы , рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недели), или 13% от дозы,
Дети
Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.
После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный Т½ из плазмы крови, который составлял примерно 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (от 9 до 36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний Т½ составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) в 7-й день и до 47 (27-68) в 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличилась до 490 (292-734) в 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) в 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день,
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возраст от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний Т½ - 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже чем аналогичные показатели у младших добровольцев.

Клинические свойства.
Показания .
Дифлазон показан для лечения таких грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):
- криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
- кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
- инвазивные кандидозы;
- кандидозы слизистых, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не целесообразна;
- кандидозный баланит, когда местная терапия не целесообразна;
- дерматомикоз, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию;
- дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не целесообразно.
Профилактика таких заболеваний у взрослых:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
- снижение частоты рецидивов влагалищного кандидоза (4 или более случаев в год);
- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающими химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
Дети
Дифлазон применять детям для лечения кандидозов слизистых (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. Препарат можно применять в качестве поддерживающей терапии для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).
Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.
Терапию препаратом Дифлазон можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.
- Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
- Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств
.сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к продлению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. « Противопоказания» ).
Терфенадин:из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. « Противопоказания»)). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).
Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivoне проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» ) и, как следствие, к внезапному летальному исходу. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. "Противопоказания").
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.
Галофантрин : флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапному летальному исходу. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).
Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности
Амиодарон:одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).
Исследования взаимодействия продемонстрировали , что одновременное употребление пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию
. пероральном применении. Рифампицин:

одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.
- воздействие во флуконазол на другие лекарственные средства
Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.
Альфентанил:при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.
Амитриптилин , нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В :одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированных мышах с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при  внутричерепной инфекции Cryptococcus atus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты:как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщали о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам:назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.
Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин:Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб:при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил:сообщали об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы  ГМГ-КоА-редуктазы.Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9, такой как флувастатин (понижает миопатии и рабдомиолиза В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуется снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с информацией о применении статинов.
Ибрутиниб.Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если такой комбинации нельзя избежать, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательный клинический контроль.
Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же терапевтического класса). Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 раза. Необходимо уменьшить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с информацией о применении ивакафтора (отдельно или в комбинации).
Олапариб:Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами 2 раза в сутки.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivoне проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.
Сиролимус : флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус:Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту
(E-31 74), что приводит к большей части антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Луразидон.Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол могут повышать концентрацию луразидона в плазме. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в информации о применении луразидона.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.
Фенитоин:флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон:сообщали о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность корина надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности корина надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин:Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщали о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.
Производные сульфонилмочевины:при одновременном применении флуконазол пролонгирует Т½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.
Толваптон.Экспозиция толваптана значительно увеличивается (200% по показателю AUC; 80% по показателю Cmax) при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно диуреза, дегид. В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией о назначении толваптана, а также следует тщательно наблюдать за состоянием пациента в отношении любых побочных реакций, связанных с толваптаном.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщали, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4):одновременное применение перорально вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней). здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, связанным с вориконазолом.
Зидовудин:флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т½ зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин:в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.
Пероральные контрацептивы:проводили 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказывать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.
Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Дифлазон не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).
Недостаточность надпочечников.Кетоконазол, как известно, приводит к недостаточности надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства».
Гепатобилиарная система.Пациентам с нарушениями функции печени следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности связывалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за развитием более тяжелого поражения печени.
Пациентам следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет QT-интервал путем угнетения выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлазон. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.
Дифлазон следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTс и метаболизированными с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и удлиняет интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дерматологические реакции.При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность.В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Цитохром р450. Флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C9 и фермента CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Дифлазон и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые с участием CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Кандидоз.Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida , кроме Candida albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например Candida krusei и Candida auris ) или проявляют пониженную чувствительность к флуконазолу ( Candida glabrata ). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии, являющейся следствием отказа от применения флуконазола. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу.
Вспомогательные вещества.Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.
По данным обсервационного исследования
, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра беременности.
Данные о нескольких тысячах беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном большом наблюдении группового исследования влияние перорального флуконазола в I триместре было связано с небольшим повышением риска нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с получавшими женщины. локальные азолы и примерно 4 дополнительных случая на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450 мг. Откорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05-1,58) при приеме 150 мг флуконазола перорально и 1,98 (95% ДИ: 1,23-3,17) при применении доз свыше 450 мг флуконазола.
Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечолоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут). лечение кокцидиоидомикоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Сообщалось, что исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
После однократной дозы или прекращения курса лечения перед наступлением беременности следует выдержать период выведения флуконазола продолжительностью примерно 1 неделю (что соответствует 5-6 периодам полувыведения) (см. раздел Фармакокинетика).
Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.
Период кормления грудью
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Дифлазон и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, получающего грудное вскармливание.
Фертильность
Флуконазол не влияет на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния препарата Дифлазон на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.
Пациентам следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Дифлазон (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Суточная дозировка флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата, должно продолжаться до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат применять перорально (капсулы) или внутривенно путем инфузии (раствор для инфузий). Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.
Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от еды.
Взрослые
криптококкозы
- лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза - 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз в сутки в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидоз
Рекомендованная доза составляет 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяцев или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы
Погрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза - 400 мг 1 раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых
- Кандидоз ротоглотки: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
- Кандидоз пищевода: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
- Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
- хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендованная доза составляет
50-100 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития
- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет
100-200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с угнетенным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией
Рекомендованная дозировка составляет 200-400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000/мм3.
Генитальные кандидозы
- острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
- Лечение и профилактика рецидивирующих влагалищных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Дерматомикоз
- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может занять до 6 недель.
- Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг/сут в течение 2-4 недель.
- Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и больших пальцах ног обычно необходимо
3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций, форма ногтя иногда остается измененной.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000 клеток/мм3.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Дозу следует подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с нарушением функции почек
При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать согласно таблице ниже:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от креатинина.
Пациенты с нарушениями функции печени
Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку недостаточной информации о применении флуконазола этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг
. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Дифлазон применять 1 раз в сутки.


Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью».
Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.
Дети от 12 лет
В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) оптимальна для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и 3, 6 и 12 мг/кг 1 раз в сутки детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлена. Если требуется применение препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.
Дети от 5 до 11 лет
Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза - 3 мг/кг/1 раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день для более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза составляет 6-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском развития: доза препарата составляет 6 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза составляет
3-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.
Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет (см. Способ применения и дозы).

Передозировка.
Есть сообщения о передозировке флуконазолом, что провоцировало галлюцинации и параноидальное поведение.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Побочные реакции.
Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).
Чаще (>1/10) сообщали о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение щелочной фосфатазы крови, сыпь.
Для оценки частоты побочных реакций используют такую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить из имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: анемия.
Редко агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы
Редко: Анафилаксия.
Метаболические и алиментарные нарушения
Нечасто: снижение аппетита.
Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Психические нарушения
Нечасто: бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса.
Редко: тремор.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.
Нечасто: вертиго.
Редко
: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота.
Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарные расстройства
Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»).
Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).
Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).
Нечасто: медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).
Неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто: миалгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения
Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы
результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Если будут иметь место тяжелые побочные эффекты, то лечение следует прекратить.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.
Капсулы по 50 мг: по 7 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.
Капсулы по 100 мг: по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.
Капсулы по 150 мг: по 2 или по 4 капсулы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
КРКА, д.д., Новое место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Словения.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.