Прадакса капсулы твердые 150 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
ПРАДАКСА®
( PRADAXA®)

Состав:
действующее вещество: этиксилат дабигатрана;
1 капсула содержит 150 мг этексилата дабигатрана в виде мезилата;
другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;
оболочка капсулы: каррагенан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;
надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Капсулы жесткие.
Основные физико-химические свойства: капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (0 размера) с непрозрачной светло-голубой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белым телом капсулы с символом черного цвета R150, содержащим желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.
Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После приема внутрь дабигатрана этэксилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным оборотным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также угнетает свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТЧ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).
С помощью теста ЧПК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.
Тест АЧТВ является широко распространенным и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность.
Этническое происхождение
Никаких клинически важных этнических различий между пациентами, являющимися представителями европеоидов, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев, не наблюдалось.
В ходе клинического исследования RE-LY продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным кровотечением. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозировках была сравнима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозах 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1 ). Существенным положительным влиянием этексилата дабигатрана по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНВ.
Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий .Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагуляционную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этиксилатом в дозе 150 мг дважды в сутки с непрерывной МНВ-корректированной терапией варфарином пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, принявших участие в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 - во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагеальную эхокардиографию (TEE) в катетерную абляцию. Первичной конечной точки достигли (установлено массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациенты в группе варфарина (разница рисков -5,3%; 95% ДИ -8 ,4;-2,2;P = 0,0009). В группе этексилата дабигатрана не было случаев инсульта/системной эмболии/ТИА, тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение этексилата дабигатрана связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНВ-корректированной терапией варфарином при абляции.
Данные неинтервенционных исследований
В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.
Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-летних наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (0,4%) р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26-0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77-0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28) , ДИ 1,14-1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении характеристик риска массивного кровотечения различия не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88-1,07).
Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.
Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием
Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 15 мг). ) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.
Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%). 0,42, 0,63;P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P < 0,0001 для более высокой эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ВР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для более высокой эффективности). По результатам описательного анализа частота обширных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; P = 0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P = 0,03 ). В обеих группах двойной терапии с применением этексилата дабигатрана была отмечена низшая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе ,0%) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1,07; P = 0,06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ВР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии 3 соответственно;ВР 1,04;95% ДИ: 0,84, 1,29;P = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.
Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца
В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика.
После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этикеталата дабигатрана составляла примерно 6,5%.
После перорального приема этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через
0,5-2 часа после применения.
Всасывание. Оцененное в исследовании постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показывало плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после применения препарата.
Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.
Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащих пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (например, при сыпи в пищу или напитки) (см. Способ применения и дозы).
Деление. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Концентрация
дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. .
У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) AUC дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения - примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Сп. применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Таблица 1
Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл) этексилата дважды в сутки.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока или 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к понижению концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови и не влияет на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40-60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные о категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.
Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).
Расовая принадлежность.В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая разница между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этиксилатом и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9).

Клинические свойства.
Показания .
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания.
- известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилата, или к любому из ингредиентов препарата (см. раздел «Состав»).
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
- активные клинически значимые кровотечения.
- повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
- Одновременное применение любого антикоагуляционного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан). , за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагуляционную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживание.
- Одновременное применение со следующими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пибрентасвиря (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
- Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Взаимодействие транспортера.
Дабигатрана Этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Таблица 2
Взаимодействия транспортера

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатраном этиксилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фонда дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празррин, .раздел «Особенности применения»).
Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатраном этиксилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. .раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогреля примерно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как из дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. раздел «Особенности применения»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 3.
Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов.

Таблица 4
Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.
Этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения.
Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам или снижению АД следует исследовать наличие кровотечений.
При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагуляционного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).
В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПЗЛС), как и присутствие эзофагута, эзофагута.
Факторы риска
Таблица 5
Факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел Фармакокинетика).
Предупредительные меры и управление рисками кровотечений
по лечению геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».
Оценка пользы и рисков
Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОН, см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), повышающие риск значительных кровотечений, требующих тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза преобладает над рисками кровотечений.
Тщательное клиническое наблюдение
Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение по поводу признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении этексилата дабигатрана с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с пониженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). ). Тщательное наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Прекращение применения д абигатрана этексилата
Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»).
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.
Применение ингибиторов протонной помпы
Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Лабораторные параметры свертывания
Хотя это лекарственное средство в целом не требует антикоагуляционного мониторинга, определение антикоагуляционного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), могут быть полезны, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за разницы между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).
Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилата: наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).
Таблица 6
Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Использование фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта.
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может рассматриваться, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВМН.
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие этиксилат дабигатрана и переносят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения этексилата дабигатрана.
Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии. Лечение дабигатрана этиксилатом (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. «Способ применения и дозы»).
Следует соблюдать осторожность при прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.
Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.
Возвратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно восстановить через 24 ч после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабильный и был достигнут адекватный гемостаз.
Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата.
Плановая операция. Если возможно, применение этексилата дабигатрана следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения этексилата дабигатрана за 2-4 дня до операции.
Таблица 7
Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.
Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 ч до приема первой дозы этексилата дабигатрана. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).
Пациенты с высоким риском смерти в результате оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов.
Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с индукторами Р-GP.
Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилата, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина
. ( IM ).
Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат - 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг - 2 раза в сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался у таких подгрупп подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или коронарной артерией, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель.
Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ , более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилата, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0, 1% в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором сравнивались дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составил 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
Больные раком (ТГВ/ЛЕ)
Эффективность и безопасность применения для этой группы пациентов не исследовались.
Особые оговорки по применению. Вынимая капсулы препарата ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ПРАДАКСА.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случаев, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.
фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.
Дозировка.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующих ТГВ и ЛЭ у взрослых.
Таблица 8
Рекомендуемые дозы этексилата дабигатрана при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг этексилата дабигатрана: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Такая доза основывается на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.
См. раздел информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».
В случае непереносимости этексилата дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной вен.
Оценка функции почек до и в течение лечения дабигатрана этиксилатом
У всех пациентов и особенно у пожилых (>75 лет), так как почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы: · Перед началом терапии дабигатрана этиксилатом функцию почек следует оценить путем расчета
клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
· следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии дабигатрана этиксилатом следует оценивать почечную функцию по меньшей мере 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и т.п.).

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), - это метод Кокрофта - Голта.
Продолжительность лечения
Таблица 9
Продолжительность лечения этексилатом дабигатрана при ИНФП, ТГВ и ЛЕ

Пропущенная доза
Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.
Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Прекращение приема дабигатрана этексилата.
Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).
Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт .
Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на дабигатран .
После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана етексилат начинают принимать за 0-2 часа до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин) (см. раздел и другие виды взаимодействий»).
Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К (АВК).
Условия перехода на применение АИК на основе CrCl (клиренса креатинина):
- CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АИК - за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата;
- CrCl ≥ 30 - <50 мл/мин, начало применения АИК - за 2 дня до прекращения применения этексилата дабигатрана.
Поскольку дабигатрана этексилат может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.
Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) на дабигатрана этексилата .
Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет < 2,0.
Кардиоверсия .
Пациенты могут применять дабигатрана этексилата при кардиоверсии.
Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП).
Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих этиксилат дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение дабигатрана этиксилатом не следует прерывать (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
Чрезкожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП)
Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить с помощью дабигатрана этексилата в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «См.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста.
Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 8 выше.
Пациенты с риском кровотечения.
Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (по признакам кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 8 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек.
Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза этексилата дабигатрана составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы этексилата дабигатрана до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.
Не следует корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).
Пациентам, применяющим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана следует применять этэксилат и верапамил в одно и то же время.
Масса тела.
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. Особенности применения).
Пол.
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения.
Капсулу можно принимать независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.
Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА педиатрическим пациентам по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ).

Передозировка.
Дозы дабигатрана этиксилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.
При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный тест или повторное определение разведенного тромбинового теста позволяет предсказать время, когда заданные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.
Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этиксилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.
Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).
Управление геморрагическими осложнениями
При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови в зависимости от назначения врача.
При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. особенности применения).
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагуляционного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверны после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.
Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого эксперта).

Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Безопасность этексилата дабигатрана была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатраном этиксилатом.
Всего у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), 14% пациентов, которым лечили тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, и 15% пациентов, получавших препарат для Т и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.
Чащей побочной реакцией было кровотечение, которое наблюдалось приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно лечившихся для предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не сопоставимы и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 11-14.
Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или иметь летальное последствие.
В таблице 10 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и постмаркетинговых данных по показаниям предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥1/10000 - < 1/1000) ), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).
Таблица 10
Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения
Учитывая фармакологический механизм действия, применение этексилата дабигатрана может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальные исходы) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этиксилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. особенности применения: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или непонятные отеки, одышка и шок по невыясненным причинам.
Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность из-за гипоперфузии и нефропатии, связанной с антикоагуляционной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагуляционную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана - идаруцизумаб - можно применять при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.
В таблице 11 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 11

У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 110 мг дважды в сутки или 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск возникновения опасных для жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином [p<0,05]. Обе дозировки этексилата дабигатрана также характеризовались статистически значимо ниже общей частотой кровотечений. У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этиксилата 110 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более низкий риск серьезных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 0,81 [p=0,0027]). У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этиксилата 150 мг дважды в сутки, наблюдался значительно более высокий риск серьезных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 1,48 [p=0,0005]. Этот эффект отмечался преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет
Клинические преимущества дабигатрана этексилата относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например, по почечной недостаточности, возрасте, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбо Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, при применении дабигатрана существует избыточный риск желудочно-кишечного кровотечения, который может возникнуть в течение 3-6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилатом
. у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ).
В таблице 12 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне значимости 5%.

Таблица 12

Случаи кровотечений при использовании обоих методов лечения были оценены после первого применения этексилата дабигатрана или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, которые наблюдались во время применения этексилата дабигатрана. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением наблюдавшихся в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований предотвращения ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значительно ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне значимости 5%.
Таблица 13

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.
В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/ клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне значимости 5% были значительно ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.
Таблица 14

* Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения
Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет относительно агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет при нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

срок годности. 3 года.

Условия хранения.
Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка .
По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска .
По рецепту.

Производитель.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.