Омепразол-Вокате лиофилизат для раствора для инъекций по 40 мг во флаконе + растворитель по 10 мл в ампуле, 1 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ОМЕПРАЗОЛ-ВОКАТЕ
(OMEPRAZOLE-VOCATE)

Склад:

д іюча речовина: омепразол ;

1 флакон містить : омепразолу натрію еквівалентно омепразолу   40 мг;

допоміжна речовина: натрію гідроксид;

1 ампула розчинника містить: поліетиленгліколь 400, кислоти лимонної моногідрат, воду для ін’єкцій.

Лікарська форма . Ліофілізат для  розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група.

Засоби  для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Інгібітори «протонного насоса».

Код АТХ A 02 B C 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Омепразол, рацемічна ЖД Вокзалеіш двох енантіомерів, зменшує секрецію соляної кислоти у шлунку завдяки механізму надзвичайно спрямованої дії. Омепразол інгібує секрецію соляної кислоти у шлунку шляхом специфічного впливу на протонний насос у парієнтальних клітинах. Препарат при застосуванні один раз на добу діє швидко та забезпечує контроль шляхом оборотного пригнічення секреції соляної кислоти шлункового соку. Омепразол є слабкою основою, яка накопичується та перетворюється в активну форму у вкрай кислому середовищі внутрішньоклітинних канальців парієнтальних клітин, де він пригнічує фермент       Н + ,К + ­­­­­­­­­­­­­-АТФазу («протонний насос»). Цей ефект на вирішальному етапі процесу формування соляної кислоти шлункового соку є дозозалежним та забезпечує високоефективне пригнічення як базальної, так і стимульованої секреції соляної кислоти незалежно від типу стимуляції.

Фармакодинамічні ефекти

Усі фармакодинамічні ефекти можна пояснити впливом омепразолу на секрецію соляної кислоти.

Вплив на секрецію соляної кислоти у шлунку

Внутрішньовенне введення омепразолу спричиняє дозозалежне пригнічення секреції соляної кислоти у шлунку людини. Для того щоб одразу аналогічно зменшити внутрішньошлункову кислотність, що досягається повторними дозами препарату по 20 мг перорально, рекомендується як перша доза внутрішньовенне введення 40 мг препарату. Це призводить до негайного зниження внутрішньошлункової кислотності та подальшого утримання цього показника зниження, в середньому, на 90 % протягом 24 годин як після внутрішньовенної ін’єкції, так і після внутрішньовенної інфузії.

Пригнічення секреції соляної кислоти пов’язується з площею під кривою «концентрація у плазмі крові – час ( AUC ) омепразолу та не залежить від фактичної концентрації омепразолу у плазмі крові на даний момент часу.

Під час лікування омепразолом не відзначено ознак тахіфілаксії.

Вплив на H . pylori

H . pylori пов ’ зана із розвитком виразкової хвороби, у тому числі виразкової хвороби дванадцятипалої кишки та шлунка. H . pylori є основним фактором розвитку гастриту.

H . pylori разом із соляною кислотою шлункового соку є основним фактором розвитку виразкової хвороби. H . pylori є основним фактором розвитку атрофічного гастриту, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку раку шлунка.

Ерадикація H . pylori за допомогою омепразолу та протимікробних препаратів пов'язана з високими рівнями загоєння і тривалої ремісії виразкової хвороби.

Інші ефекти, пов’язані з пригніченням секреції соляної кислоти у шлунку

Під час лікування антисекреторними препаратами сироватковий рівень гастрину підвищується у відповідь на знижену секрецію кислоти. Також з зв’язку зі зниженою шлунковою кислотністю підвищується рівень хромограніну А (С gA ). Підвищення рівня С gA може завдавати обстеженню на нейроендокринні пухлини. Повідомлялося, що лікування інгібіторами протонного насоса потрібно припинити за 5-14 днів до визначення С gA .  Визначення слід повторити, якщо рівні не нормалізувалися до цього часу.

Збільшення числа ECL -клітин, пов’язане, можливо, зі збільшенням сироваткового рівня гастрину, спостерігається як у дітей, так і у дорослих під час тривалого лікування омепразолом. Вважається, що ці дані не мають клінічного значення.

Під час тривалого курсу лікування повідомлялося про дещо підвищену частоту появи залозових кіст у шлунку. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції соляної кислоти; цей процес є доброякісним і, вірогідно, оборотним.

Зниження кислотності шлункового соку будь-якими засобами, включаючи інгібітори протонної помпи, збільшує кількість бактерій у шлунку, що зазвичай присутні у шлунково-кишковому тракті. Лікування препаратами, що знижують кислотність, може призвести до дещо підвищеного ризику інфекцій шлунково-кишкового тракту, спричинених Salmonella та Campylobacter .

Фармакокінетика.

Роз поділ

Передбачуваний об’єм розподілу у здорових добровольців становить 0,3 л/кг маси тіла. Омепразол приблизно на 95 % зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм та в иведення

Омепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина його метаболізму залежить від поліморфно представленого CYP2C19, відповідального за утворення гідроксиомепразолу, основного метаболіту у плазмі крові. Решта залежить від іншої специфічної ізоформи, CYP 3 A 4, відповідальної за утворення омепразолу сульфону. Внаслідок високої спорідненості омепразолу із CYP 2 C 19  існує можливість конкурентного пригнічення та метаболічної між лікарської взаємодії з іншими субстратами CYP 2 C 19. Однак через незначну спорідненість до CYP 3 A 4 омепразол не має здатності до пригнічення метаболізму інших субстратів С YP 3 A 4 . Крім того, омепразол не чинить гальмівної дії на основні ферменти CYP .

Приблизно у 3 % представників європеоїдної раси та у 15-20 % представників монголоїдної раси функціональний фермент CYP 2 C 19 відсутній; їх відносять до так званих «повільних метаболізаторів». У цих осіб метаболізм омепразолу, можливо, каталізується переважно ферментом CYP 3А4. Після повторного призначення омепразолу у дозі 20 мг 1 раз на добу, середнє значення площі під  кривою AUC у  «повільних метаболізаторів» у 5-10 разів більша, ніж в осіб, які мають функціональний  фермент CYP 2 C 19 (у «швидких метаболізаторів»). Середні максимальні концентрації у плазмі крові були також більш високі – у 3-5 разів. Однак ці результати не впливають на дозування омепразолу.

Виведення

Загальний плазмовий кліренс становить 30-40 л/год після разової дози. Період напіввиведення омепразолу з плазми крові зазвичай менше 1 години як після разового, так і після повторного застосування преарату 1 раз на добу. Омепразол повністю виводиться з плазми крові між прийомами доз без тенденції до накопичення при його застосуванні 1 раз на добу. Майже 80 %  дози омепразолу  виводить c я у вигляді  метаболітів із сечею, а решта – із фекаліями, переважно шляхом секреції з жовчю. AUC омепразолу збільшується при повторному застосуванні препарату. Це збільшення залежить від дози препарату  і забезпечує нелінійну залежність AUC від дози після повторного застосування препарату. Така залежність від часу та дози зумовлена зменшенням пре системного метаболізму та системного кліренсу, що можливо , спричинено пригніченням ферменту CYP2C19 омепразолом та/або його метаболітами (наприклад, сульфоном). Не було виявлено, щоб будь-який із метаболітів впливав на секрецію соляної  кислоти шлункового соку .

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

М етаболізм омепразолу у пацієнтів із порушенням функцій печінки сповільнений, що призводить до збільшення AUC . При застосуванні омепразолу 1 раз на добу будь-якої тенденції до накопичення препарату не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Фармакокінетика омепразолу, у тому числі системна біодоступність та швидкість виведення, у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією не змінюється.

Пацієнти літнього віку

Швидкість метаболізму омепразолу у пацієнтів літнього віку (75-79 років) дещо знижена.

Клінічні характеристики.

Показання.

Омепразол-Вокате для внутрішньовенного застосування показаний як альтернатива пероральній терапії при нижчезазначених показаннях.

Дорослі

-Лікування виразки дванадцятипалої кишки.

-Профілактика рецидивів виразки дванадцятипалої кишки.

-Лікування виразки шлунка.

-Профілактика рецидивів виразки шлунка.

-У комбінації з відповідними антибіотиками для ерадикації Helicobacter pylori ( H . pylori )

при виразковій хворобі.

-Лікування виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, пов’язаної із застосуванням

нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).

-Профілактика виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, пов’язаної із застосуванням

НПЗП у пацієнтів категорії ризику.

-Лікування рефлюкс-езофагіту.

-Тривале лікування пацієнтів з неактивним рефлюкс-езофагітом.

-Лікування симптоматичної гастроезофагельної рефлюксної хвороби.

-Лікування синдрому Золлінгера-Еллісона.

Протипоказання .

Підвищена чутливість до омепразолу , заміщених бензимідазолів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Омепразол, як і інші інгібітори протонного насоса (ІПН), не слід застосовувати одночасно з нелфінавіром.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій .

Вплив омепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН шлунка.

Пригнічення шлункової секреції під час лікування омепразолом та іншими препаратами з групи ІПН може знижувати або підвищувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рН шлунка. Як і у випадку з іншими препаратами, що зменшують внутрішньошлункову кислотність, абсорбція таких препаратів як кетоконазол, ітраконазол, а також ерлотиніб, може зменшуватися, тоді як всмоктування таких препаратів як дигоксин, може підвищуватися під час лікування омепразолом. Одночасне застосування омепразолу  (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10 % (у двох із десяти досліджуваних осіб – до 30 %).

Нелфінавір, атазанавір

Плазмові рівні нелфінавіру та атазанавіру знижується при одночасному застосуванні з омепразолом.

Одночасне застосування омепразолу і нелфінавіру протипоказане.

Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) знижувало середню експозицію нелфінавіру приблизно на 40 %, а середня експозиція фармакологічного активного метаболіту М8 знижувалася приблизно на 75-90 %. Взаємодія також може бути зумовлена пригніченням активності CYP 2 C 19.

Одночасне застосування омепразолу з атазанавіром не рекомендується.

Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) й атазанавіру у дозі300 мг/ритонавіру у дозі 100 мг у здорових добровольців призводило до зниження на 75 % експозиції  атазанавіру. Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало дії омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне застосування омепразолу (20 мг 1 раз на добу) з атазанавіром у дозі 400 мг/ритонавіром у дозі 100 мг у здорових добровольців призводило до зниження приблизно на 30 % експозиції  атазанавіру порівняно з атазанавіром у дозі 300 мг/ритонавіром у дозі 100 мг 1 раз на добу.

Дигоксин

Одночасне лікування омепразолом (20 мг на добу) та дигоксином у здорових добровольців збільшувало біодоступність дигоксину на 10 %. Рідко реєструвалися випадки токсичності, спричиненої застосуванням дигоксину. Проте слід дотримуватися обережності при призначенні високих доз омепразолу пацієнтам літнього віку. Необхідно посилати терапевтичний лікарський моніторинг дигоксину.

Клопідогрель

У ході проведення перехресного клінічного дослідження клопідогрель (навантажувальна доза 300 мг з наступною дозою 75 мг/добу) у вигляді монотерапії та з омепразолом (80 мг одночасно з клопідогрелем) застосовували протягом 5 днів. При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу експозиція активного метаболіту клопідогрелю знижувалася на 46 % (День 1) і на 42 % (День 5). Середнє пригнічення агрегації тромбоцитів знижувалося на 47 % (через 24 години) і на 30 % (День 5), коли клопідогрель та омепразол застосовували разом. У ході проведення іншого дослідження було показано, що прийом клопідогрелю та омепразолу в різний час не перешкоджав їх взаємодії, що, і мовірно, спричинено інгібуючим ефектом омепразолу на CYP2C19. Суперечливі дані щодо клінічних проявів цієї ФК/ФД взаємодії з точки зору основних серцево-судинних захворювань були зареєстровані у ході проведення обсерваційних і клінічних досліджень.

Інші лікарські засоби

Всмоктування по с аконазолу, ерлотинібу, кетоконазолу та ітраконазолу значно зменшується і, отже клінічна ефективність може послаблюватися. Слід уникати одночасного застосування з по с аконазолом та ерлотинібом.

Лікарські засоби, що метаболізуються з участю CYP2C19

Омепразол є помірним інгібітором CYP2C19, основного ферменту, що метаболізує омепразол. Таким чином, метаболізм супутніх лікарських засобів, що також метаболізуються з участю CYP2C19, може зменшуватися, а системна експозиція цих засобів – збільшуватися. Прикладом таких препаратів є R-варфарин та інші антагоністи вітаміну К, цилостазол, діазепам і фенітоїн.

Результати досліджень у здорових добровольців продемонстрували наявність фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг/добова підтримуюча доза – 75 мг) та омепразолом (80 мг на добу перорально , тобто доза, яка в 4 рази перевищує стандартну денну дозу), що призводила до зменшення експозиції активного метаболіту клопідогрел ю у середньому на 46 % та зменшення максимальн ої інгібуючої дії (АДФ-індуковано ї ) агрегації тромбоцитів  у середньому на 16 %. Як запобіжний захід необхідно уникати одночасного застосування омепразолу та клопідогрелю.

Проте залишається незрозумілим, у яко ій мір і ця взаємодія може мати клінічне значення. Виходячи з результатів одного проспективного рандомізованого (але незавершеного) дослідження (з участ ю понад 3760 осіб; порівнювалося лікування плацебо та омепразолом у дозі 20 мг , пацієнтів, які лікувалися клопідогрелем та кислотою ацетилсаліциловою) та нерандомізованих post-hoc аналізів даних з великих проспективних рандомізованих досліджень і з клінічних виходів (у понад 4700 пацієнтів), відсутні будь-які свідчення про підвищення ризику патологічних серцево-судиних виходів на тлі одночасного застосування клопідогрел ю та ІПП, у тому числі езомепразолу.

Ряд обсерваційних досліджень продемонстрували суперечливі результати щодо того, чи підвищується ризик серцево-судинних тромбоемболічних явищ, якщо пацієнт отримує клопідогрел ь разом із ІПП.

У ході дослідженн я з участ ю здорових добровольців , у якому вивчали застосування клопідогрел ю разом із комбінацією ацетилсаліцилова кислота та езомепразол  порівнян о з клопідогрелем у монорежимі, відзначали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрел ю майже на 40 %. Проте максимальна інгібуюча активність щодо (АТФ-індукованої) агрегації тромбоцитів у цих осіб була однаковою у групах, де приймали клопідогрел ь окремо та клопідогрел ь у комбінаці ї з ацетилсаліцилово ю кислот ою та езомепразол ом , що, напевне, пояснюється одночасним введенням низької дози ацетилсаліцилової кислоти.

Цилостазол

У ході перехресно го дослідженн я введення омепразолу у дозі 40 мг здоровим добровольцям підвищувало С max та AUC цилостазолу на 18 % та 26 % відповідно, а одного з його активних метаболітів – на 29 % та 69 % відповідно.

Фенітоїн

Моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові рекомендується проводити протягом перших двох тижнів після початку лікування омепразолом і у випадку, якщо була проведена корекція дози фенітоїну, моніторинг та подальшу корекцію дози препарату необхідно проводити після закінчення лікування омепразолом.

Невідомий механізм

Саквінавір

Одночасне застосування омепразолу з саквінавіром/ритонавіром призводило до збільшення рівнів саквінавіру у плазмі крові приблизно до 70 %, що асоціювалося з належною переносимістю у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Такролімус

При одночасному застосуванні омепразолу повідомлялося про збільшення рівнів такролімусу в сироватці крові. Потрібно проводити посилений моніторинг  концентраці ї такролімусу, а також  функці ї нирок (кліренс креатиніну), і при необхідності – відкоригувати дозування такролімусу.

Повідомлялося про підвищення рівня метотрексату у деяких пацієнтів при одночасному прийомі з інгібіторами протонно го насоса . У разі застосування метотрексату у високих дозах слід розглянути питання про тимчасову відміну омепразолу.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику омепразолу

Інгібітори CYP2C19 та/або CYP3A4

Оскільки омепразол метаболізується за допомогою ферментів CYP2C19 та CYP3A4, препарати, що, як відомо, пригнічують активність CYP2C19 або CYP3A4 або обох ферментів (такі як кларитроміцин та вориконазол), можуть призводити до зростання рівнів омепразолу у сироватці крові шляхом уповільнення швидкості його метаболізму. Одночасне застосування вориконазолу призводило до більш ніж двократного зростання експозиції омепразолу. Оскільки високі дози омепразолу переносилися добре, корекція дози омепразолу, як правило, не потрібна. Тим не менш е , слід розглянути питання про корекцію дози у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та у випадку, якщо показано тривале лікування.

Омепразол частково метаболізується також CYP3A4, але не пригнічує цей фермент. Таким чином, омепразол не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуються CYP3A4, таких як циклоспорин, лідокаїн, хінідин, естрадіол, ер и троміцин та будесонід.

Індуктори CYP2C19 та/або CYP3A4

Препарати, що, як відомо, індукують активність CYP2C19 або CYP3A4 або обох ферментів (такі як рифампіцин та звіробій), можуть призводити до зниження рівнів омепразолу у сироватці крові шляхом прискорення швидкості його метаболізму.

Особливості застосування.

При наявності будь-якого тривожного симптому (наприклад, значної мимовільної втрати маси тіла, періодично повторюваного блювання, дисфагії, кривавого блювання або мелени) та при підозрі або при наявності виразки шлунка необхідно виключити злоякісні пухлини, оскільки лікування може зменшити вираженість симптомів і затримати встановлення діагнозу.

У здорових добровольців  відзначалася фармакокінетична/фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг/добова підтримуюча доза – 75 мг) та омепразолом (80 мг на добу перорально, тобто доза, яка в 4 рази перевищує стандартну денну дозу), що призводила до зменшення експозиції активного метаболіту клопідогрелю у середньому на 46 % та зменшення максимальної інгібуючої активності щодо (АДФ-індукованої) агрегації тромбоцитів в середньому на 16 %.

Одночасне застосування атазанавіру з інгібіторами протонн ого насоса не рекомендується. Якщо комбінації атазанавіру з інгібітором протонно го насоса не можна уникнути, рекомендується ретельний клінічний моніторинг (наприклад , вірусне навантаження) у поєднанні зі збільшенням дози атазанавіру до 400 мг на 100 мг ритонавіру; доза омепразолу не повинна перевищувати 20 мг.

Омепразол, як і всі лікарські засоби, що пригнічують секрецію соляної кислоти шлункового соку, може зменшити всмоктування вітаміну В 12 (ціанкобаламіну) через гіпо- або ахлоргідрію. Це слід враховувати для пацієнтів з кахіксією або факторами ризику щодо зниження всмоктування вітаміну В 12 при довготривалі й терапії.

Омепразол є інгібіторм CYP2C19. На початку або при закінченні лікування омепразолом необхідно розглянути можливість взаємодії з лікарськими засобами, що метаболізуються  участю CYP2C19. Взаємодія спостерігається між клопідогрелем та омепразолом. Клінічна значущість цієї взаємодії залишається неясною. У якості запобіжного заходу необхідно запобігати одночасному застосуванню омепразолу і клопідогрелю.

Лікування інгібіторами протонно го насоса може призвести до дещо підвищеного ризику розвитку інфекцій шлунково-кишкового тракту, таких як Salmonella та Campylobacter .

Як і при будь-якому довгостроковому лікуванні, особливо коли період лікування перевищує 1 рік, пацієнти повинні перебувати під регулярним наглядом.

Деякі опубліковані дослідження показують, що терапія інгібітором протонного насоса (ІПН) може бути пов’язана з невеликим збільшенням ризику переломів, які асоційовані з остеопорозом.

Однак в інших схожих обсерваційних дослідженнях підвищення такого ризику не було виявлено.

У рандомізованих, подвійних сліпих контрольованих дослідженнях з використанням омепразолу та езомепразолу (включаючи два відкриті довгострокові дослідження з участю осіб віком від 12 років) не було виявлено зв’язку  між прийомом ІПН та переломами спричиненими остеопорозом.

Незважаючи на те, що причинно-наслідковий зв'язок  між омепразолом\езомепразолом та остеопоротичним переломом не був доведений, пацієнтам з ризиком прогресуючого остеопорозу або остеопоротичного перелому необхідно рекомендувати відповідний клінічний нагляд відповідно до діючих клінічних рекомендацій для цього стану.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Результати, отримані у ході трьох проспективних епідеміологічних досліджень (більше 1000 отриманих результатів), вказують на відсутність впливу омепразолу на вагітність або здоров’я плода/новонародженої дитини. Омепразол можна застосовувати під час вагітності.

Омепразол проникає у грудне молоко, проте навряд чи впливає на дитину, якщо засто совувати у терапевтичних дозах .

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Малоймовірно, що Омепразол  впливає на здатність керувати транспортними засобами  або працювати з  механізмами. Можуть спостерігатися такі небажані реакції на застосування препарату, як запаморочення і порушення зору. Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Альтернатива пероральній терапії

Пацієнтам , для яких пероральна форма препарату є неприйнятною, рекоменду ється застосовувати Омепразол-Вокате 40 мг 1 раз на добу внутрішньовенно. Для пацієнтів із синдромом Золлінгера-Еллісона рекомендована початкова доза препарату омепразол , яку слід ввод ити внутрішньовенно, становить 60 мг на добу. Може виникнути потреба у більш високих добових дозах, через це дозу слід підбирати індивідуально. Якщо доза перевищує 60 мг на добу, її слід розділити порівну на дві частини та вводити двічі на добу. Препарат потрібно вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 20-30 хвилин.

Інструкція щодо відновлення препарату перед введенням

Перед струминним внутрішньовенним введенням ліофілізований порошок, що міститься у флаконі, розчинити  у 10 мл розчинника (ампула з розчинником додається). Розчин препарату вводити повільно, не менше 2 хвилин. Розчиняти Омепразол - Вокате необхідно перед застосуванням. Розчин препарату стабільний протягом 4 годин.

Перед краплинним внутрішньовенним введенням препарат розчинити у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Слід переконатися у тому, що весь препарат розчинився. Отриманий розчин необхідно використати для проведення внутрішньовенної інфузії протягом 20-30 хвилин.

Інфузійний розчин, розчинений у 0,9 % розчині натрію хлориду, потрібно використати протягом 12 годин.

Інфузійний розчин, розчинений у  5 % розчині глюкози, потрібно використати протягом6 годин.

Перед проведенням загальної анестезії для попередження аспірації шлункового вмісту  вводити  внутрішньовенно Омепразол - Вокате у дозі 40 мг за 1 годину до операції.

Будь-який невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Особливі кате г орі ї пацієнтів

Порушення функці й нирок