Милдронат капсулы твердые 250 мг блистер №40

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МИЛДРОНАТ®

(MILDRONATЕ®)

Состав:

действующее вещество:  meldonium

1 твердая капсула содержит 250 мг мельдония дигидрата;

другие составляющие: крахмал картофельный, кремния диоксид, кальция стеарат;

капсула (корпус и крышечка): диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: желатиновые твердые капсулы белого цвета. Содержимое капсул - белый кристаллический порошок со слабым запахом. Гигроскопический порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие кардиологические препараты. Код ATX C01E B22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Воздействие на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). По сути, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов — ГББ-эргическая система, обеспечивающая перенос нервного импульса между клетками. Медиатор этой системы — последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает электронной клетке, таким образом перенося электрический импульс, а сам превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего концентрация эфира ГББ увеличивается.

Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Воздействие на ЦНС.

В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие мельдония и действие, способствующее мозговому кровообращению. Мельдоний оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Мельдонию присуще стимулирующее действие на ЦНС - повышение подвижной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорное действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Исследован процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на возобновляемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же способствует устранению психических нарушений.

Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы - уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения мельдония в дозах 25, 50, 100, 200, 400, 800 или 150 мг максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой время/концентрация (AUC) увеличивается пропорционально примененной дозе. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет 1-2 часа. При повторном применении доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72-96 ч после применения первой дозы. Возможно накопление мельдония в плазме крови. Еда немного задерживает всасывание мельдония, не изменяя показатели Сmax и AUC.

Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях. Связывание с плазменными белками увеличивается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных доказано, что мельдоний выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метабилизируется в печени.

Вывод

В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. Период полувыведения мельдония (t1/2) составляет около 4 часов. При применении повторных доз период полувыведения отличается.

Особые группы  пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышена биодоступность, следует снижать дозу мельдония.

Нарушение функции  почек

Пациентам с нарушением функции почек, в которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что при пероральном применении животным мельдоний в дозах 20, 100 и 500 мг/кг малотоксичн и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которой повышается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Нарушение  функции печени

Пациентам с нарушением функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. При исследовании токсичности на животных при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлен окрас печени в желтый цвет и денатурация жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям (до 18 лет), поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Клинические свойства.

Показания.

В комплексной терапии в следующих случаях:

- пониженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;

- в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания.

- повышенная чувствительность к мельдонию и/или любому вспомогательному веществу препарата;

- повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);

- тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения);

- дети до 18 лет;

- беременность;

- кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами, сердечными гликозидами и диуретическими препаратами. Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы, другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

При одновременном применении мельдония с лизиноприлом выявлено положительное действие комбинированной терапии (вазодилатация основных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса).

При применении мельдония в комбинации с ротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и косвенно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, приводящими к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в сочетании с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита (СПИД).
В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Не применять капсулы мельдония вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку увеличивается риск побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата следует соблюдать осторожность (следует проводить контроль функций печени и/или почек).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность . Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.

Кормление грудью . Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводилось.

Способ применения и дозы.

Для применения внутрь. Капсулы проглатывают, запивая водой. Препарат применяют независимо от еды. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза составляет 500 мг/сут (2 капсулы по 250 мг). Суточную дозу можно применять сразу или разделить на две разовые дозы. Максимальная суточная дозировка составляет 500 мг.

Продолжительность курса лечения составляет 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2-3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нарушениями функций печени и/или почек может возникнуть необходимость в снижении дозы мельдония.

Пациенты с  нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты  с нарушениями функций печени

Пациентам с нарушениями функций печени от легкой до средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети .
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (до 18 лет), поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка. 

Не сообщалось о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичный и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При пониженном АД возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

При тяжелой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции.

Мельдоний обычно хорошо переносится.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения согласно MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.

Срок годности. 4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 2 или 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

Без рецепта.

Производитель.

АО «Гриндекс», Латвия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО "Гриндекс".

Местонахождение заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.