Гордокс раствор для инъекций 10000 киЕд/мл ампула 10 мл №25

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

ГОРДОКС
(GORDOX )

Состав:
действующее вещество: апротинин;
1 мл раствора содержит 10 000 КИОД апротинина;
другие составляющие: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные  физико -химические  свойства : бесцветный или слегка окрашенный раствор. Интенсивность окраски не более BY5 - BY4, Y5 - Y4.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы фибринолиза. Апротинин.
Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.
Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, являющуюся фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин применяют во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с начальным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, получившей полную дозу апротинина, и в группе плацебо.
Фармакокинетика.
После введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, сопровождающемся быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит очень медленно.

Метаболизм, элиминация и экскреция.
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% введенной дозы апротинина. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40% указанного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.
Данных по применению препарата пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В этой связи специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Клинические свойства.
Показания.
Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, имеющих высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Апротинин следует использовать только после тщательного изучения преимуществ и рисков, а также обратить внимание на доступные альтернативные методы лечения.

Противопоказания.
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. У пациентов, имеющих антитела IgG, специфические к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В этой связи терапия апротинином таким пациентам противопоказана.
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, включая стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует использовать в пределах 4 часов.
Применение апротинина может привести к нарушению функции почек - особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Особенности применения.
Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение «польза/риск» применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.
Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, уже имеющих поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормой (см. раздел Фармакодинамика). Соответственно перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотерапии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.
Данный препарат содержит бензиловый спирт. Бензиловый спирт может вызвать анафилактоидные реакции.
При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, ранее уже применявших апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции» ) . Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. « Способ применения и дозы» ). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.
Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования .
Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась при терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит - АЧЗ).
Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированное время свертывания крови (АЧЗ), введение фиксированных доз гепарина или титрование доз гепарина (см. ниже).

При использовании активированного времени свертывания (АЧЗ) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности минимальная рекомендованная продолжительность AЧЗ теста с целитом-750 с или AЧЗ теста с каолином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:
1. Активированное время свертывания ( ЧЗ):АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют отличия, связанные с разведением, и температура, используемая в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по отношению к каолиновому АЧЗ по сравнению с АЧЗ с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АЧЗ с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к изготовителю реактивов для АЧЗ-теста.
2.Введение постоянных дозировок гепарина : стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая в катетеризацию сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должно составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он приемлем для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).
Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, измеренной с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, определенной при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившегося до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.
Важно:применение апротинина не снижает количества требуемого гепарина; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающее средство.
Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Применение в период беременности:результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместре беременности и его не следует применять во ІІ и ІІІ триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.п.) и при их лечении при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. раздел «Особенности применения» ) .
Неизвестно, экскретируется ли апротинин в грудное молоко. Информация о применении Гордокса в период грудного вскармливания отсутствует. Однако, поскольку апротинин не биодоступн при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшего в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований, касающихся фертильности у мужчин или женщин, не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы.
Перед началом введения всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфические к апротинину (см. раздел «Противопоказания»).
За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки
препарата
. минут до введения исходной дозы. Если начальная доза 1 мл не привела к аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии
.
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести дозу от 1 000 000 до 2 000 000 КИОД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 КИОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять в раствор первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250 000 до 500 000 КИОД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 7 000 000 КИОД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе (см. раздел «Особенности применения» ) .
Апротинин для введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.
Препарат можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость - от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациентам с нарушением функции почек: в соответствии с накопленным до настоящего времени клиническим опытом, коррекция дозы не требуется.
Применение пациентам пожилого возраста : в соответствии с имеющимся в настоящее время клиническим опытом пациентам пожилого возраста не требуется изменять режим дозирования.

Дети.
Эффективность и безопасность использования препарата детям не установлены.

Передозировка. 
Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Безопасность апротинина была оценена в ходе более 45 исследований II-III фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В целом у 11% пациентов, получавших апротинин, развивались побочные реакции. Наибольшей серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение происходит в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции по окончании 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, получавших апротинин в течение 6 месяцев более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или,
Симптомы аллергических или анафилактических реакций:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
со стороны пищеварительной системы: тошнота;
со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.
Сердечно-сосудистая система.
У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных отличий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.
Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявления различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.
Нежелательные эффекты, отмечавшиеся в течение постмаркетингового применения, отмечены курсивом.
В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.
Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры.

Упаковка. 10 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла; по 5 ампул в пластиковой форме; 5 пластиковых форм в картонной коробке с инструкцией для медицинского применения.

Категория отпуска. По рецепту.
Отпускается только для стационарного использования.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.