Хартил-АМ капсулы от повышенного давления, 5мг/5мг, №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ХАРТИЛ ® -АМ

( HARTIL® - АМ )

Состав :

действующие вещества: рамиприл; амлодипин;

1 капсула содержит 5 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,95 мг бесилата амлодипина); или 5 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,9 мг бесилата амлодипина); или 10 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,95 мг бесилата амлодипина); или 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,9 мг бесилата амлодипина);

другие составляющие: кросповидон, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерол дибегенат;

состав капсулы (крышка и основание);

капсулы по 5 мг/5 мг: алмазный голубой FCF+FD и С синий 1 (Е 133), аллюра красный AC+ FD и C красный 40 (Е 129), титана диоксид (Е 171), желатин;

капсулы по 5 мг/10 мг: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), азорубин, кармоизин

(Е 122), индигокармин (Е 132), желатин;

капсулы по 10 мг/5 мг: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), бриллиантовый голубой FCF+FD и С синий 1 (Е 133), аллюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129) , желатин;

капсулы по 10 мг/10 мг: азорубин, кармоизин (Е 122), индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 5 мг/5 мг :

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным, светло-бордового цвета корпусом и непрозрачной светло-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, не содержащей механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 5 мг/10 мг: твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным, светло-розового цвета корпусом и непрозрачной темно-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, не содержащей механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/5 мг:

жесткие желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным, светло-розового цвета корпусом и непрозрачной светло-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул

и порошка, не содержащего механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/10 мг:

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным, темно-бордовым цветом корпусом и непрозрачной темно-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, не содержащей механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых канальцев.

Код ATX C09BB07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует энзим дипептидил-карбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина I в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическое действие.

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий. В общем, существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня АД в горизонтальном и вертикальном положениях, без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1-2 ч после перорального применения препарата. Максимальный эффект после приема обычно достигается через 3-6 часов после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом становится очевидным через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при продолжительной терапии содержится в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению АД.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых канальцев или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным воздействием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь следующие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки).

Поскольку он не влечет за собой рефлекторную тахикардию, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря выше описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному

начала действия амлодипин не приводит к острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки продлевает общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и продлевает время до существенного угнетения сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках глицерилтринитрата.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Рамиприл

Абсорбция

После приема внутрь рамиприл быстро абсорбируется из пищеварительного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая выведение рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет по крайней мере 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками крови составляет примерно 73%, а рамиприлата - 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату, дикетопиперазиновому эфиру, дикетопиперазиновой кислоте и глюкуронидам рамиприла и рамиприлата.

Вывод

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающему связыванию с АПФ и медленной диссоциации по энзиму рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13-17 часов после приема дозы 5-10 мг и более длительный после приема низших доз 1,25-2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью энзима связываться с рамиприлатом.

После приема однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата соразмерно связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Амлодипин

Абсорбция

После | затем | приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часов после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Распределение

Объем | объем | распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается в течение 7-8 дней применения препарата. В исследованиях и n vitro было обнаружено, что 93-98% циркулирующего в крови амлодипина | связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется в печени (почти 90%) к неактивным производным пиридина.

10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20-25% - с калом.

Снижение концентрации в плазме крови носит двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35-50 часов с учетом приема препарата 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг - 25 л/ч). У больных пожилого возраста - 19 л/час.

Применение лицам пожилого возраста

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, равно как у пациентов пожилого возраста, так и у пациентов младшего возраста. У пожилых людей наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин интенсивно метаболизируется в неактивные метаболиты. 10% от исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени.

Период полувыведения амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические свойства.

Показания.

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых контролируется надлежащим образом отдельными препаратами, назначают одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказания.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла:

- ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предварительного применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;

- одновременное применение препарата с препаратами, содержащими алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);

- одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека;

- экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;

- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки;

- артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;

- повышенная чувствительность к действующему веществу;

- применение противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

- повышенная чувствительность к действующему веществу;

- выраженная артериальная гипотензия;

- шок (включая кардиогенный шок);

- сужение выходного отдела левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла/амлодипина:

- повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридинов, ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .

Рамиприл

Противопоказаны комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловыми), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстраном сульфатом, из-за повышенного риска тяжелых анафил. Если необходимо такое лечение, следует рассмотреть вопрос использования другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение препаратом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать через 36 ч после приема последней дозы рамиприл.

Применять с осторожностью

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалием. развитие острой почечной недостаточности) по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темисиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Осторожно следует применять в начале терапии.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия .

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол):

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм, и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом ( котримоксазолом ), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии.

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать АД (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление риска.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль АД.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышена вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличению уровня калия в крови.

Ингибиторы неприлизина (НЭП): Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЭП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин

Амлодипин безопасен при совместном применении с тиазидными диуретиками,

β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином, применяемым сублингвально, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

- Ингибиторы CYP3A4: при совместном применении амлодипина с ингибитором CYP3A4,

Эритромицин, у молодых пациентов и дилтиаземом у пациентов пожилого возраста концентрации амлодипина в плазме крови увеличивались примерно на 22% и 50% соответственно. Однако клиническая значимость этих показателей не выяснена. Нельзя исключать тот факт, что сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина больше, чем дилтиазем. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако о побочных действиях, связанных с таким взаимодействием, не сообщалось.

- Индуктры CYP3A4 : данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (рифампицина, препаратов зверобоя) может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин вместе с индукторами CYP3A4.

Клинические исследования взаимодействия показали, циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус
При одновременном введении препарата с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина у пациента, которому лечат такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и дозировку приема такролимуса при необходимости.
Ингибиторы mTOR (млекопитающие мирапицина)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и велолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Амлодипин может усиливать эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не оказывает влияния на лабораторные показатели.

Циклоспорин

Никакие исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились с циклоспорином и амлодипином у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0-40%). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения дозы циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к росту экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением симвастатина в отдельности. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг/сут.

Особенности применения.

Рамиприл.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов.

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ в период беременности противопоказано. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости приступить к лечению.

альтернативными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения АД и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое требует медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая получающих диуретики);

- с циррозом печени и/или асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, имеющие риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство . Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек . Функцию почек следует оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек . У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития ангионевротического отека прием препарата Хартил-АМ следует прекратить. Нужно немедленно приступить к неотложной терапии. Пациент должен находиться под контролем в течение минимум 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечника (см. «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции при десенсибилизации . При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

Гиперкалиемия . У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось гиперкалиемия. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты от 70 лет, пациенты с неконтролируемым.

сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение указанных препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия

У некоторых пациентов, принимавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз . Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно осуществлять в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) или принимающими другие лекарственные средства, которые могут повлечь за собой изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами) средствами и другими видами взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические отличия . Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин.

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического криза не была установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью требуют особого подхода. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отека легких была выше в группе, лечившейся амлодипином, чем в группе плацебо, но это не было связано с ухудшением. недостаточности.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

У больных с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендации по дозировке препарата пока не разработаны. По этой причине применять амлодипин таким пациентам следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

К этой категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушений функций почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Амлодипин не оказывает влияния на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Анафилактические реакции при десенсибилизации

В сочетании с амлодипином:

Остальные.

Оболочка капсул препарата по 5 мг/5 мг и капсул по 10 мг/5 мг содержит аллюра красный AC+ FD и C красный 40 (Е 129), а оболочка капсул препарата по 5 мг/10 мг и капсул по 10 мг/10 мг содержит азорубин, кармоизин (Е 122). Эти красители могут вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Рамиприл

Противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, изменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. «Противопоказания»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности влечет за собой фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяется во ІІ триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Поскольку нет достаточной информации о применении рамиприла в период кормления грудью, его не рекомендуют применять и предпочитают альтернативные средства лечения, особенно в случае новорожденного или преждевременно рожденного малыша.

Амлодипин

Беременность.

Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несет больший риск матери и плода.

Кормление грудью.

Амлодипин проникает в женское молоко. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивалась в диапазоне 3-7%, максимально 15%. Эффект амлодипина на младенца неизвестен.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина для матери.

Принимая во внимание вышеприведенную информацию, применять препарат Хартил-АМ в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами . 

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушить способность сосредоточиться и реагировать, поэтому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе из других препаратов. После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Хартил-AM показан пациентам, АД которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными препаратами в тех же дозах, которые рекомендованы для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая начальная суточная доза - 1 капсула дозировки 2,5 мг/2,5 мг.

Хартил-AM следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от еды.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированное сочетание не подходит для начальной терапии.

При необходимости дозу Хартила-AM можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной - 10 мг/10 мг (1 капсула Хартил-AM 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые

Пациентам, лечимым диуретиками, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны быть под контролем.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лечение рамиприлом следует начинать только под наблюдением врача.

Максимальная суточная дозировка должна составлять 2,5 мг рамиприла.

Дозы препарата для применения пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не установлены, поэтому подбор дозы следует проводить с осторожностью и начинать с самой низкой дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна быть индивидуально скорректирована путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозировку рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина:

- если клиренс креатинина составляет ≥60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу; максимальная суточная доза составляет 10 мг;

- если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;

- если клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сут, а максимальная суточная доза - 5 мг;

- для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится незначительно; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза - 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не требуется.

Амлодипин не подвергается диализу. Амлодипин следует с особой осторожностью назначать пациентам, находящимся на диализе.

Во время лечения Хартилом-AM следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек применение Хартила-AM следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо правильно откорректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Начальные дозы рамиприла должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно производиться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение Хартила-AM не рекомендуется пациентам от 75 лет или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети.

Хартил-АМ не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения в этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Рамиприл

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать в себя чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный.

дисбаланс, почечная недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. Предложенные меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, назначение сорбентов) и средства восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов альфа-1-адренергических рецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из общего кровообращения путем гемодиализа.

Амлодипин

Данные о случаях преднамеренной передозировки у людей ограничены.

Симптомы. На основе имеющихся данных предполагают, что сильная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и длительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным исходом, не зарегистрировано.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных мер лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, поднятое положение конечностей и контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и уровня АД может оказаться полезным применение сосудисто-сужающего препарата, если нет противопоказаний для его назначения. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным внутривенное введение кальция глюконата.

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин значительно связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении активных компонентов отдельно, указаны в соответствии с частотой возникновения: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до <1/10), нераспространенные (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Рамиприл:

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нераспространенные - эозинофилия; редко - уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов; неизвестно - недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нераспространенные - аллергические реакции; неизвестно - анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Метаболические нарушения : распространенные - повышение уровня калия в крови; нераспространенные - анорексия, снижение аппетита; неизвестно - снижение уровня натрия в крови.

Психические нарушения : нераспространенные - депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; редко - спутанность сознания; неизвестно - нарушение внимания.

Со стороны нервной системы : распространенные - головная боль, головокружение; нераспространенные - вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко - тремор, нарушение равновесия; Неизвестно - церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных функций, чувство жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения : нераспространенные - нарушения зрения, включая нечеткость зрения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко - нарушения слуха, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : распространенные - артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нераспространенные - ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, сердцебиение, периферические отеки, приливы;

редко - стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; неизвестно - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: распространены - непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нераспространенные - бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта : распространенные - воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нераспространенные - панкреатит (единичные

случаи с летальным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхнем участке живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко распространенные - глоссит; неизвестно - афтозный стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространенные - повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко - холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; неизвестно - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в единичных случаях - с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей : распространены - сыпь, в частности макулопопулезные;

нераспространенные - ангионевротический отек; в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальное последствие; зуд, повышенная потливость; редко - эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз;

очень редко - реакция фоточувствительности; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы:  распространенные - мышечные спазмы, миалгия; нераспространенные - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нераспространенные - нарушение функции почек, включая ОПН, усиление диуреза, обострение уже существующей протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространенные - транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; неизвестно - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: - боль в грудной клетке, слабость; нераспространенные - пирексия; редко - астения.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Амлодипин

При применении амлодипина чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боли в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения : нераспространенные - гипергликемия.

Психические нарушения : нераспространенные - изменение настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы : распространенные - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нераспространенные - тремор, расстройства вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко - артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна - экстрапирамидальное расстройство.

Со стороны органов зрения : нераспространенные - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха: нераспространенные - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : распространенные - учащенное сердцебиение, приливы;

нераспространенные - артериальная гипотензия; очень редко - инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нераспространенные - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительного тракта : часто - боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота; нечасто - рвота, сухость во рту; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - желтуха*, гепатит*(в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей : нераспространенные - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: распространены - отек голеностопного сустава;

нераспространенные - артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нераспространенные - нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространенные - импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: часто - отек, усталость; нечасто -

боль за грудиной, астения, боль недомогания.

Лабораторные показатели: нераспространенные - увеличение или уменьшение массы тела;

очень редко - повышение уровня печеночных ферментов*.

*в большинстве случаев с холестазом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях . Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск для применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2,5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера или по 8 блистеров в картонной пачке;

или по 10 капсул в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

 Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.

9900, Венгрия, г. Керменд, ул. Матяшь Кирой, 65.