Ксеникал капсулы 120 мг №21

Состав:
действующее вещество: 1 капсула содержит 120 мг орлистата;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк;
оболочка : индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, гидроксид калия, шеллак, пропиленгликоль).

Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства:жесткие желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120», на крышечке - «ROCHE». Содержимое капсул - гранулы от белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении.
Код АТХ А08А В01.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Орлистат - мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, оказывает длительное действие. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и влиять на свободные всасывающиеся жирные кислоты и на моноглицериды.
В ходе исследований продолжительностью 2 года и продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.
Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвященных применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела по крайней мере на 5% у сравнении с показателем перед началом лечения. Из этих лиц, 49% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 40% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от первоначального показателя, только 5% пациентов, получавших орлистат, и 2% пациентов, получавших плацебо, В течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Вообще, через один год лечения количество пациентов в процентах, принимавших орлистат в дозе 120 мг и потерявших 10% массы тела или более, составило 20% в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, которые принимали плацебо. Средняя разница потери массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг.
Результаты клинического исследования XENDOS продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела по крайней мере на 5% от показателя перед началом лечения. Из этих лиц, 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от первоначального показателя, только 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела. на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 10%, причем средняя разница между двумя группами составляла 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 10%, причем средняя разница между группами составляла 2,7 кг.
В ходе исследования XENDOS количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потерявших массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или 10% в течение первого года лечения, было большим, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы состоит в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.
Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистата в течение исследования замедляла развитие сахарного диабета 2-го типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета: 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4% в группе плацебо).
Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдалось в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составила 21% от рандомизированных пациентов. Неизвестно, обращаются ли такие результаты на благотворные клинические последствия в отдаленной перспективе.
По результатам четырех исследований продолжительностью один год, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, недостаточно контролируемого противодиабетическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составило 11,3% в группе орлистата и 4,5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо относительно потери массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по отношению к снижению уровня HbA1c составляла от 0,18% до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект понижения уровня HbA1c не зависит от понижения массы тела.
В ходе многоцентрового (США, Канада) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированным образом распределены по группам для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357), или плацебо (n = 182) в сутки в течение 52 недель в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.
Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составляла 0,86 кг/м2 в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Большая разница была результатом в группе пациентов с потерей массы тела на ≥ 5% через 12 недель лечения орлистата, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как и у взрослых. Вместе с тем, было зарегистрировано непонятно большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группе орлистата и группе плацебо соответственно).

Фармакокинетика.
Всасывание.
Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что действие на уровень абсорбции препарата является минимальным. Через 8 ч после перорального применения препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это означает, что его концентрация ниже уровня 5 нг/моль.
В общем, после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось только спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.
Деление.
Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и нет системной фармакокинетики, что можно определить. In vitroорлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.
Метаболизм.
По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется, главным образом, в стенках желудочно-кишечного тракта. Приблизительно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита - М1 и М3.
Молекулы М1 и М3 имеют открытое b-лактонное кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше орлистата). С учетом столь низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.
Вывод.
Основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось примерно 97% принятой дозы препарата, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.
Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляла менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 дней. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Клинические свойства.
Показания.
Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 или пациентов с лишним весом тела (ИМТ ≥ 28 кг/м2), в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска
Лечение орлистата следует прекратить через 12 недель в случае отсутствия снижения массы тела по меньшей мере на 5% по сравнению с исходной массой тела.


Противопоказания.
Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Циклоспорин.
При одновременном приеме препарата Ксеникали циклоспорина отмечалось понижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к понижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуется чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторировать до момента стабилизации.
Акарбоза.
При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.
Антикоагулянты для перорального приема.
При одновременном приеме с препаратом Ксеникал варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторировать показатели международного нормализованного отношения.
Жирорастворимые витамины.
При одновременном приеме с препаратом Ксеникалотмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях сроком до 4 полных лет лечения орлистата на уровне витаминов А, D, E, K и бета-каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для обеспечения нормального питания пациентам, находящимся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2 ч после применения препарата Ксеникал или перед сном.
Амиодарон.
При одновременном применении препарата Ксеникали амиодарона однократно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови в ограниченном количестве здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления неясно, однако в некоторых случаях это может иметь клиническое значение. У пациентов, одновременно получающих орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.
При одновременном применении орлистата и антиэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) имелись сообщения о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторировать возможные изменения в частоте и/или тяжести судорог.
Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако может иметь место снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщалось об частных случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов для ВИЧ инфицированных, антидепрессантов и антипсихотических средств (включая литий), совпадавших с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем начинать лечение орлистатом.
Отсутствие взаимодействия.
В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система). Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействий лекарственных средств.
Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может косвенно снижать доступность пероральных контрацептивов, что может в некоторых случаях привести к неожиданной беременности. При тяжелой диарее рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

Особенности применения.
В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без диабета. При использовании орлистата необходимо мониторировать лечение противодиабетическими лекарственными средствами.
Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Больным следует рекомендовать придерживаться советов по диетическому питанию.
Возможность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал ®применяют на фоне питания богатого жирами (например, при диете с расчетом 2000 ккал/сут, более 30% будут составлять калории жирового происхождения, равную около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема.
При применении препарата Ксеникал сообщалось о случаях ректального кровотечения. При появлении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.
Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения возможной неэффективности пероральной контрацепции, которая может возникнуть при тяжелой диарее.
Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и/или уменьшением объема циркулирующей жидкости.
Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако может иметь место снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии путем уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов для ВИЧ-инфицированных пациентов, а также отрицательно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов для ВИЧ-инфицированных пациентов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет клинических данных по применению орлистата беременным.
В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным женщинам.
Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.

Способ применения и дозы.
Рекомендуемая доза Ксеникал для взрослых - по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед приемом пищи во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1 час после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение Ксеникала также можно пропустить.
Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую примерно 30% калорий в виде жиров. Рекомендуется питание богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи.
Увеличение дозы Ксеникала свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта . Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с калом через 24-48 часов после приема препарата. После прекращения лечения выделение жира с фекалиями обычно возвращается к уровню перед применением препарата Ксеникал в течение 48-72 часов.
Эффект применения препарата Ксеникалу больных с нарушениями функций почек и/или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовались.

Дети .
Клинические исследования применения препарата Ксеникал детям (до 18 лет) не проводились.

Передозировка.
В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применение разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.
В течение постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировка орлистата сообщалась либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.
При выраженной передозировке орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. По данным исследований с участием добровольцев и животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазо-ингибирующими свойствами орлистата, должен быстро проходить.

Побочные реакции.
Клинические исследования.
Побочные эффекты Ксеникал в большинстве случаев появляются со стороны желудочно-кишечного тракта. Количество случаев побочных реакций уменьшается в дальнейшем лечении орлистатом.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000) до < 1/1000) и очень редко (<1/10000), включая частные случаи. В каждой группе побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.
Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникшие с частотой >2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем при приеме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством стула, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, маслянистые выделения, учащение дефекации; часто - боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкий стул, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен.
Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто - инфекции мочевыводящих путей.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - гипогликемия*.
Инфекции и инвазии : очень часто - грипп.
Организм в целом : часто - слабость.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - дисменорея.
Психические расстройства: часто - тревожное состояние.
*лишь специфические побочные реакции, возникшие с частотой >2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем при приеме плацебо, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
В клинических исследованиях, длившихся 4 года, общая структура распределения побочных явлений была похожа на такую, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникших в течение первого года, снижалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.
Опыт постмаркетингового внедрения (на базе спонтанных сообщений, частота неизвестна).
Лабораторные исследования: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, которые приводят к изменению параметров гемостаза.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.
Со стороны кожи и ее придатков : буллезная сыпь.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, которая проявлялась зудом, высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом и анафилаксией.
Со стороны гепатобилиарной системы:холелитиаз, гепатит, который может быть серьезным. Сообщалось об отдельных летальных исходах или случаях, требовавших трансплантации печени.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: оксалатная нефропатия, что может привести к нарушению функций почек.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения .
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Упаковка.
Блистерная упаковка из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой или ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.
По 21 капсуле в блистере.
По 1 блистеру (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ, Германия.
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.
Банхофштр. 1а, 17498 Мезекенхаген, Германия.
Bahnhofstr. 1a, 17498 Mesekenhagen, Германия.